Estudo da ação do imunossupressor tacrolimus na pancreatite aguda experimental induzida pela arginina

Abstract

Resumo: Introdução: O pâncreas tem sido citado como possível alvo da toxicidade do tacrolimus, devido à ocorrência de pancreatite aguda após o transplante e uso deste agente imunossupressivo. Entretanto, não há ainda consenso sobre a toxicidade pancreática, por não ser considerada um efeito colateral do tratamento imunossupressivo, porque a incidência de problemas pancreáticos é alta entre os receptores de transplantes pancreáticos, ficando difícil apontar o fármaco como desencadeante do processo uma vez que o órgão alvo sofreu intensa manipulação e isquemia. Objetivo: Verificar se o tacrolimus administrado em ratos em vigência de pancreatite induzida pela L-Arginina interfere: nos níveis séricos da amilase, da glicose e no padrão histológico do parênquima pancreático. Material e Método: A amostra constituiu-se de 40 ratos Wistar separados em quatro grupos com 10 ratos cada. Grupo controle (C) para estabelecer os valores de referência, grupo tacrolimus (T), grupo pancreatite (P) e grupo pancreatite-tacrolimus (PT). Em todos os grupos foram avaliados os níveis séricos de amilase, glicemia e tacrolimus e feitas avaliações histológicas do pâncreas, considerando os seguintes padrões histológicos: edema, infiltração inflamatória, hemorragia e atrofia pela coloração de hematoxilina e eosina. A indução de pancreatite foi feita pela inoculação de L-Arginina na dose de 500mg/100mg por via intra-peritoneal e o tratamento com tacrolimus na dose de 1µg/kg por via sub-cutânea por quatro dias. Os resultados foram comparados pelo método estatístico T-Student e adotado o nível de significância de p<=0,05. O projeto foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa com animais do Hospital e Maternidade Angelina Caron. Resultados: Ocorreram dois óbitos no grupo P. As dosagens de amilase foram significantemente maiores nos grupos P, T e PT quando comparadas ao grupo C (p=0,0000) e não houve diferença significante entre as médias dos grupos P e PT (p=0,1636). As glicemias não diferiram entre os grupos P, T e PT quando comparadas ao grupo C (p>0,05). Houve detecção sérica de tacrolimus somente nos grupos T e PT e estas não diferiram entre si (p=0,7112) e nos grupos P e C não houve detecção. Quanto à avaliação histológica do pâncreas, observaram-se edema moderado e severo no grupo PT e leve e moderado no grupo P. Infiltração inflamatória moderada no grupo P e moderada e severa no grupo PT. A atrofia pancreática foi observada em escala de moderada e severa nos grupos P e PT. Não foram observadas alterações histológicas no grupo T quando comparado ao grupo C. Conclusões: O tratamento pelo tacrolimus induziu aumento significativo nos níveis séricos de amilase em ratos normais porém não demonstrou efeito significativo nos níveis desta enzima em ratos com pancreatite. O tratamento pelo tacrolimus não alterou a glicemia e o padrão histológico do parênquima pancreático de ratos normais. Houve ocorrência de edema e infiltração inflamatória com maior severidade no parênquima pancreático dos ratos tratados com tacrolimus em vigência de pancreatite.

Abstract: Introduction: The use of tacrolimus as an immunosuppressive drug after transplantation and the role of acute pancreatitis have been described as a possible toxicity effect of this drug in the pancreatic tissue. However, there isn’t an agreement concerning this toxicity for many reasons. For example, the toxicity is not considered itself a side effect of the immunosuppressive treatment. Moreover, there is a high incidence of pancreatic problems among the pancreas receptors, what makes difficult to indicate this drug as a starter of this process because the organ has been manipulated and has suffered ischemia. Objective: Verify if tacrolimus (FK 506), when administrated to rats during acute pancreatitis induced by L-Arginine will interfere on the seric levels of amylase and glycemia and on the histological pattern in the pancreatic tissue. Methods: The experiment consisted of 40 Wistar rats separated in four groups of 10: the control group (C) for reference, the tacrolimus group (T), the pancreatitis group (P) and the pancreatitis-tacrolimus group (PT). In all the groups was analyzed the seric levels of amylase and glycemia and the histological pancreatic pattern, which was evaluated by occurrence of: edema, inflammatory infiltration, bleeding and atrophy. The pancreatitis was induced by intra-peritoneal injection of 500mg/kg of L-arginine, and the treatment with tacrolimus was done by administration of 1µg/Kg subcutaneously during four days. The results were analyzed by the T-Student method, using the statistical significance for p<= 0,05. Results: Two rats of the P group died. The levels of amylase had significant increase in the groups P, T and PT when compared to the C group (p=0,0000) and there was no significant difference between the rats of the P and PT groups (P=0,1636). No significant difference in the glycemia levels was found in the P, T and PT groups when compared to the C group (p>0,05). There was seric detection of tacrolimus in the T and PT groups and both of them were equal (P=0,7112). It was observed a moderated and severe edema in the PT group and a mild and moderated one in the P group. Moderated inflammatory infiltration in the P group and moderated and severe in the PT group. Pancreatic atrophy was observed in moderated and severe levels in the group P and PT. There was no histological alteration in the T group when compared to the C group. Conclusions: The treatment by tacrolimus induced significant increase in the serical levels of amylase in normal rats, however, it didn’t show significant effect in the levels of this enzyme in the rats with pancreatitis. The treatment by tacrolimus didn’t change the glycemia and the histological pattern in the pancreatic tissue of normal rats. Edema and inflammatory infiltration occurred with a major degree of severity in the rats with pancreatitis and treated with tacrolimus.