https://hdl.handle.net/1884/39632 2026-04-23T10:07:24Z https://hdl.handle.net/1884/99003 Efeito do suporte social na modulação de respostas de medo e ansiedade durante a estimulação aversiva da substância cinzenta periaquedutal dorsal : um estudo comparativo entre sexos Resumo: O suporte social (SS) fornecido por membros da mesma espécie durante uma situação aversiva pode influenciar o processamento de respostas de medo e ansiedade. No entanto, o efeito do suporte social na resposta aversiva produzida pela estimulação da substância cinzenta periaquedutal dorsolateral (SCPd) ainda não foi investigado. Portanto, investigamos em ratos machos e fêmeas o efeito da estimulação química da SCPd com N-metil-D-aspartato (NMDA) na aquisição de aversão ao lugar condicionado (ACL) e se a estimulação da SCPd produziria uma resposta persistente semelhante à ansiedade, usando para isso o teste do labirinto em cruz elevado (LCE). Os efeitos da estimulação da SCPd foram avaliados na presença ou ausência de suporte social (SS) fornecido por um membro da mesma espécie não familiar e ingênuo. Descobrimos que, durante uma sessão de condicionamento aversivo, a estimulação da SCPd induziu comportamento de congelamento em ratos machos e fêmeas, que foi atenuado pela presença de SS. No teste de ACL (TACL), a estimulação com SCPd induziu aversão em ambos os sexos, enquanto o SS reverteu aACL em machos, mas não em fêmeas – o que pode ser explicado como resultado da variação nas fases do ciclo estral (não avaliado). Apesar desse efeito em ratas, o SS induziu um aumento significativo nas vocalizações ultrassônicas apetitivas (USVs) e uma diminuição nas USVs aversivas, juntamente com a redução do comportamento ansioso em ratos machos e fêmeas. Por outro lado, todos esses efeitos benéficos observados no processamento da memória aversiva e na resposta ansiosa não foram observados nos animais que serviram como provedores de SS, o que é um aspecto que precisa ser melhor investigado. Nossos achados fornecem novas abordagens sobre o papel da SCPd e do suporte social (SS) na aquisição de respostas aversivas e no comportamento ansioso persistente associado; Abstract: Social support (SS) provided by conspecifics during an aversive situation can influence the processing of fear and anxiety responses. However, the effect of social support on the aversive response produced by stimulation of the dorsolateral periaqueductal gray (dPAG) has not yet been investigated. Therefore, we investigated the effect of chemical stimulation of the dPAG with N-methyl-D-aspartate (NMDA) on the acquisition of conditioned place aversion (CPA) in male and female rats and whether dPAG stimulation would produce a persistent anxiety-like response using the elevated plus maze (EPM) test. The effects of dPAG stimulation were assessed in the presence or absence of social support (SS) provided by an unfamiliar and naive conspecific. We found that, during an aversive conditioning session, dPAG stimulation induced freezing behavior in male and female rats, which was attenuated by the presence of SS. In the CPA test, dPAG stimulation induced aversion in both sexes, while SS reversed CPA in males but not in females—a result that could be explained by variations in estrous cycle phases (not evaluated). Despite this effect in female rats, SS induced a significant increase in appetitive ultrasonic vocalizations (USVs) and a decrease in aversive USVs, along with a reduction in anxiety-like behavior in both male and female rats. Conversely, these beneficial effects on aversive memory processing and anxietylike responses were not observed in the animals that served as SS providers, which is an aspect that requires further investigation. Our findings provide new insights into the role of dPAG and social support (SS) in the acquisition of aversive responses and associated persistent anxious behavior Orientadora: Profa. Dra. Janaina Menezes Zanoveli; Banca: Janaina Menezes Zanoveli (Presidente da Banca), Vanessa de Paula Soares Rachetti, Bruno Jacson Martynhak e Luiz Kae Sales Kanazawa; Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa : Curitiba, 29/09/2025; Inclui referências 2025-01-01T00:00:00Z https://hdl.handle.net/1884/100954 Eficácia da inalação do óleo essencial de Lavandula angustifolia na redução da dor e ansiedade em condições orofaciais agudas e crônicas : evidências de dois ensaios clínicos randomizados Resumo: A dor orofacial aguda, presente no período pós-cirúrgico, e a dor crônica associada às disfunções/desordens temporomandibulares (DTM) representam importantes desafios clínicos devido às limitações dos tratamentos farmacológicos convencionais e à forte interação entre dor, ansiedade e estresse. A via inalatória de administração de óleos essenciais desponta como estratégia não invasiva para modulação central de respostas nociceptivas e emocionais. O presente trabalho teve como objetivo avaliar a eficácia da inalação do óleo essencial de Lavandula angustifolia (LAV OE) na redução da dor, ansiedade e biomarcadores de estresse em condições orofaciais álgicas agudas e crônicas. Foram conduzidos dois ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em condições agudas e crônicas: o primeiro em indivíduos submetidos à extração de terceiros molares, avaliando os efeitos imediatos da inalação durante o período perioperatório; e o segundo em adultos com DTM dolorosa, analisando os efeitos imediatos e ao longo de 30 dias de intervenção. Com metodologias distintas, no primeiro ensaio clínico (aprovação do Comitê de Ética 5.799.545) adultos submetidos à extração de terceiros molares, sem condições sistêmicas, foram aleatoriamente designados para o grupo LAV OE ou placebo. A ansiedade foi medida por meio do Inventário de Ansiedade Traço-Estado (IDATE) e dos níveis de cortisol salivar. A dor na região cirúrgica foi avaliada por meio da escala visual analógica (EVA). Os participantes inalaram LAV OE ou placebo por 20 minutos antes da cirurgia. A ansiedade foi avaliada em T0 e T1 (pós-inalação), enquanto a dor foi avaliada em T0 e T2 (término da cirurgia) e em 24, 48 e 72 horas. Os desfechos secundários incluíram edema facial, consumo de analgésicos e adesão à inalação diária, monitorada no pós-operatório. Os dados foram analisados por meio dos testes U de Mann-Whitney e Wilcoxon, com nível de significância de 5%. Participaram 102 adultos (idade média: 25), distribuídos igualmente entre os grupos, com ansiedade e dor basais semelhantes. Em T2, o grupo LAV OE relatou menor dor (P = 0,02) e consumiu menos comprimidos analgésicos nos três dias de pós operatório (P < 0,05). A ansiedade diminuiu em ambos os grupos após a inalação, mas foi significativamente menor no grupo LAV OE (P < 0,001), assim como os níveis de cortisol salivar (P < 0,001). O segundo ensaio clínico, com foco na dor crônica, (aprovação do Comitê de Ética 6.826.085) contou com 92 participantes (idade média: 31) elegíveis e voluntários que foram avaliados clinicamente para o diagnóstico de disfunção temporomandibular (DTM) de origem muscular, conforme os Critérios de Diagnóstico para DTM (DC/TMD). Após a triagem, os participantes foram randomizados em dois grupos: experimental (inalação LAV OE) e placebo (essência sintética sem propriedades terapêuticas). A intervenção foi realizada por via inalatória, utilizando colar difusor individual, três vezes ao dia por 30 dias. O limiar de dor à pressão (LDP) foi avaliado com algômetro digital, o limiar de dor mecânica (LDM) com filamentos de Von Frey, e a dor autorreferida com a Escala Visual Analógica (EVA). Os sintomas de ansiedade foram mensurados pelo instrumento GAD-7 e os níveis de estresse pelo cortisol salivar, dosado por ELISA. As avaliações ocorreram antes (T0), imediatamente após a primeira inalação (T1), semanalmente (T2 a T4) e após 30 dias de intervenção (T5). A análise estatística foi realizada no software R, adotando nível de significância de 5% e testes não paramétricos (Mann Whitney, Wilcoxon e Friedman). O grupo LAV OE apresentou redução significativa da dor (EVA, P < 0,001) e aumento dos limiares de dor mecânica (P = 0,017) e à pressão (P = 0,029) ao longo do tratamento. Também foram observadas reduções 10 significativas dos escores de ansiedade entre os tempos (GAD-7, P < 0,001) e do cortisol salivar (P < 0,001) em comparação ao placebo. Em ambos os estudos, a inalação de LAV OE promoveu redução significativa da intensidade da dor e dos níveis de cortisol salivar, com efeito superior ao placebo. No contexto cirúrgico, observou-se redução da dor pós-operatória, do consumo de analgésicos e da ansiedade perioperatória. No estudo com dor crônica, houve aumento dos limiares de dor mecânica e à pressão, com melhora progressiva e sustentada da sintomatologia dolorosa e dos parâmetros emocionais ao longo do tempo. Conclui se que a inalação do óleo essencial de Lavandula angustifolia constitui uma intervenção segura, eficaz e de fácil aplicação clínica, com potencial para atuação como adjuvante no manejo da dor aguda e crônica, atuando na interface entre sistemas sensoriais e emocionais e representando uma abordagem inovadora no campo da dor orofacial; Abstract: Acute orofacial pain, present in the postoperative period, and chronic pain associated with temporomandibular disorders (TMD) represent major clinical challenges due to the limitations of conventional pharmacological treatments and the strong interaction among pain, anxiety, and stress. The inhalation route for the administration of essential oils has emerged as a noninvasive strategy for the central modulation of nociceptive and emotional responses. This study aimed to evaluate the efficacy of Lavandula angustifolia essential oil (LAV OE) inhalation in reducing pain, anxiety, and stress biomarkers in acute and chronic orofacial pain conditions. Two randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials were conducted—one in acute and another in chronic conditions. The first trial involved individuals undergoing third molar extraction, assessing the immediate effects of inhalation during the perioperative period; the second involved adults with painful TMD, analyzing both immediate and 30-day effects of the intervention. Using distinct methodologies, in the first clinical trial (Ethics Committee approval no. 5.799.545), adults undergoing third molar extraction, without systemic conditions, were randomly assigned to the LAV OE or placebo group. Anxiety was measured using the State-Trait Anxiety Inventory (STAI) and salivary cortisol levels, while surgical site pain was assessed using the Visual Analog Scale (VAS). Participants inhaled either LAV OE or placebo for 20 minutes before surgery. Anxiety was assessed at T0 and T1 (post-inhalation), and pain was assessed at T0, T2 (end of surgery), and at 24, 48, and 72 hours postoperatively. Secondary outcomes included facial edema, analgesic consumption, and adherence to daily postoperative inhalation. Data were analyzed using Mann-Whitney and Wilcoxon tests, with a 5% significance level. A total of 102 adults (mean age: 25 years) participated, equally distributed between groups, with similar baseline anxiety and pain levels. At T2, the LAV OE group reported lower pain scores (P = 0.02) and consumed fewer analgesic tablets during the three postoperative days (P < 0.05). Anxiety decreased in both groups after inhalation but was significantly lower in the LAV OE group (P < 0.001), as were salivary cortisol levels (P < 0.001). The second clinical trial, focused on chronic pain (Ethics Committee approval no. 6.826.085), included 92 eligible and voluntary participants (mean age: 31 years) clinically diagnosed with muscular TMD according to the Diagnostic Criteria for TMD (DC/TMD). After screening, participants were randomly assigned to either the experimental (LAV OE inhalation) or placebo (synthetic fragrance without therapeutic properties) group. The intervention consisted of inhalation via an individual diffuser necklace, three times daily for 30 days. Pressure pain threshold (PPT) was assessed with a digital algometer, mechanical pain threshold (MPT) with Von Frey filaments, and self-reported pain with the Visual Analog Scale (VAS). Anxiety symptoms were measured with the GAD-7 instrument, and stress levels were assessed by salivary cortisol quantified by ELISA. Assessments occurred at baseline (T0), immediately after the first inhalation (T1), weekly (T2–T4), and after 30 days of intervention (T5). Statistical analyses were performed using R software, adopting a 5% significance 12 level and nonparametric tests (Mann-Whitney, Wilcoxon, and Friedman). The LAV OE group showed a significant reduction in pain intensity (VAS, P < 0.001) and an increase in mechanical (P = 0.017) and pressure (P = 0.029) pain thresholds over time. Significant reductions were also observed in anxiety scores across time points (GAD-7, P < 0.001) and in salivary cortisol levels (P < 0.001) compared with placebo. In both studies, LAV OE inhalation significantly reduced pain intensity, and salivary cortisol levels, with superior effects compared to placebo. In the surgical context, postoperative pain, analgesic consumption, and perioperative anxiety were reduced. In the chronic pain study, increased mechanical and pressure pain thresholds were observed, along with progressive and sustained improvement in pain symptoms and emotional parameters over time. It is concluded that inhalation of Lavandula angustifolia essential oil is a safe, effective, and easily applicable clinical intervention, with potential as an adjuvant in the management of acute and chronic pain, acting at the interface between sensory and emotional systems and representing an innovative approach in the field of orofacial pain Orientadora: Profa. Dra. Juliana Geremias Chichorro; Coorientadora: Profa. Dra. Juliana Feltrin-Souza; Banca: Juliana Geremias Chichorro (Presidente da Banca), Eunice André, Gabriela Fonseca de Souza e Delson João da Costa; Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa : Curitiba, 27/11/2025; Inclui referências 2025-01-01T00:00:00Z https://hdl.handle.net/1884/100159 Contribuição dos canais de cálcio do tipo T para os mecanismos de sinalização ganglionar relevantes na fisiopatologia da migrânea Resumo: A migrânea é uma condição neurológica altamente incapacitante, caracterizada por episódios de dor de cabeça pulsátil, de intensidade moderada a severa, frequentemente acompanhados por sintomas como fotofobia, fonofobia, náusea e vômito. Afeta aproximadamente 15% da população mundial, apresentando prevalência duas a três vezes maior em mulheres. A ativação do sistema trigeminovascular desempenha papel crucial na fisiopatologia da migrânea, sendo o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) um dos principais mediadores envolvidos. Avanços recentes resultaram no desenvolvimento de terapias direcionadas ao CGRP, reforçando sua relevância clínica. O gânglio trigêmeo (TG) é considerado um sítio-chave na ação do CGRP, exercendo papel relevante na comunicação neuro–glia e na sensibilização dos aferentes trigeminais. Além de contribuir para a perpetuação e intensificação dos sinais dolorosos, esses mecanismos favorecem a sensibilização central, processo associado à cronificação da migrânea. Apesar desses avanços, os mecanismos moleculares e as vias de sinalização ativadas pelo CGRP no TG ainda não estão completamente elucidados. Considerando que a sinalização mediada pelo CGRP e a excitabilidade neuronal dependem criticamente do influxo de cálcio, os canais de cálcio voltagemdependentes do tipo T emergem como candidatos particularmente relevantes nesse contexto. Diferentemente de outros subtipos de canais de cálcio, os canais tipo T apresentam baixo limiar de ativação e atuam como amplificadores de sinais sublimiares, desempenhando papel fundamental na modulação da excitabilidade basal, no disparo em rajadas e na facilitação da transmissão nociceptiva. Nesse contexto, este trabalho investigou a contribuição dos canais de cálcio do tipo T, com foco nos canais CaV3.2, para os mecanismos ganglionares associados à fisiopatologia da migrânea. Ensaios de coimunoprecipitação em células tsA-201 transfectadas demonstraram que os canais CaV3.2 formam um complexo molecular com o receptor de CGRP, indicando uma interação entre essas proteínas. Nesse mesmo modelo, a expressão do receptor de CGRP promoveu inibição da corrente de cálcio, acompanhada por um desvio despolarizante nas curvas de ativação e inativação dos canais. Em contraste, a incubação de neurônios primários do TG com CGRP resultou em um aumento significativo da densidade da corrente do tipo T, aproximadamente 3,6 vezes superior aos valores basais, efeito completamente ausente em neurônios nocaute para CaV3.2. Adicionalmente, o bloqueio farmacológico dos canais de cálcio do tipo T com Z944 reduziu cerca de 80% das correntes tipo T. No nível comportamental, utilizando o modelo de injeção intraganglionar de CGRP no TG de camundongos, o tratamento com Z944 aboliu o desenvolvimento de alodinia mecânica periorbital, tanto em camundongos machos quanto fêmeas. De forma consistente, animais CaV3.2 nocaute não desenvolveram alodinia após a administração intraganglionar de CGRP. Experimentos farmacológicos adicionais sugerem que esses efeitos dependem da ativação do receptor canônico de CGRP e da subsequente ativação da proteína quinase A, culminando na modulação funcional dos canais CaV3.2. Em conjunto, os resultados indicam que o CGRP modula a atividade dos canais CaV3.2 no TG, promovendo aumento da excitabilidade neuronal e contribuindo para a sensibilização trigeminal. Esses mecanismos podem desempenhar papel relevante na gênese e na manutenção da dor durante as crises de migrânea, apontando os canais Cav3.2 como potenciais alvos terapêuticos complementares no tratamento dessa condição; Abstract: Migraine is a highly disabling neurological disorder characterized by recurrent episodes of pulsating headache of moderate to severe intensity, frequently accompanied by symptoms such as photophobia, phonophobia, nausea, and vomiting. It affects approximately 15% of the global population and is two to three times more prevalent in women. Activation of the trigeminovascular system plays a crucial role in migraine pathophysiology, with the calcitonin gene-related peptide (CGRP) acting as a key mediator. Recent advances have led to the development of CGRP-targeted therapies, reinforcing its clinical relevance. The trigeminal ganglion (TG) is considered a key site of CGRP action, playing an important role in neuron–glia communication and in the sensitization of trigeminal afferents. In addition to perpetuating and intensifying nociceptive signaling, these mechanisms promote central sensitization, a process associated with migraine chronification. Despite these advances, the molecular mechanisms and signaling pathways activated by CGRP in the TG remain incompletely understood. Given that CGRP-mediated signaling and neuronal excitability critically depend on calcium influx, voltage-gated T-type calcium channels emerge as particularly relevant candidates in this context. Unlike other calcium channel subtypes, T-type channels exhibit a low activation threshold and act as amplifiers of subthreshold signals, playing a fundamental role in the modulation of basal excitability, burst firing, and facilitation of nociceptive transmission. Accordingly, this study investigated the contribution of T-type calcium channels, with a specific focus on CaV3.2 channels, to ganglionic mechanisms associated with migraine pathophysiology. Co-immunoprecipitation assays performed in transfected tsA-201 cells demonstrated that CaV3.2 channels form a molecular complex with the CGRP receptor, indicating an interaction between these proteins. In the same model, expression of the CGRP receptor inhibited T-type calcium currents and induced a depolarizing shift in the voltage dependence of channel activation and inactivation. In contrast, incubation of primary TG neurons with CGRP resulted in a marked increase in T-type current density, approximately 3.6-fold above basal levels, an effect that was completely absent in neurons derived from CaV3.2 knockout mice. In addition, pharmacological blockade of T-type calcium channels with Z944 reduced approximately 80% of T-type currents. At the behavioral level, using the intraganglionic CGRP injection model in mice, treatment with Z944 abolished the development of CGRP-induced periorbital mechanical allodynia in both male and female animals. Consistently, CaV3.2 knockout mice did not develop allodynia following intraganglionic CGRP administration. Additional pharmacological experiments suggest that these effects depend on activation of the canonical CGRP receptor and subsequent activation of protein kinase A, culminating in functional modulation of CaV3.2 channels. Collectively, these findings indicate that CGRP modulates CaV3.2 channel activity in the trigeminal ganglion, promoting increased neuronal excitability and contributing to trigeminal sensitization. These mechanisms may play a relevant role in the initiation and maintenance of migraine pain, identifying CaV3.2 channels as potential complementary therapeutic targets for migraine treatment Orientadora: Profa. Dra. Juliana Geremias Chichorro; Banca: Juliana Geremias Chichorro (Presidente da Banca), Aleksander Roberto Zamproni, Luiz Eduardo Nunes Ferreira, Lyvia Lintzmaier Petiz; Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa : Curitiba, 31/10/2025; Inclui referências 2025-01-01T00:00:00Z https://hdl.handle.net/1884/99972 Efeitos reprodutivos e comportamentais da exposição in utero e lactacional a uma mistura ambientalmente relevante de ftalatos em ratos Resumo: Ftalatos são compostos químicos industriais encontrados de forma ubíqua no meio ambiente e presentes nos mais diversos produtos de uso comum, sendo utilizados principalmente como plastificantes, solventes e fixadores. Diversos ftalatos são conhecidos por seus efeitos tóxicos sobre o sistema genital masculino, principalmente através da inibição da síntese da testosterona testicular fetal, tornando sua exposição preocupante para a saúde humana e animal, especialmente durante janelas críticas para o desenvolvimento e diferenciação sexual. Com base em dados de exposição de gestantes brasileiras, obtidos através do Estudo Curitibano de Investigação do Ambiente e Reprodução (CUIDAR), foi estabelecida e testada, em ratos, uma mistura de seis ftalatos antiandrogênicos cujos metabólitos foram detectados em todas as amostras urinárias maternas (N=49), sendo eles o diisopentil ftalato (DiPeP), dibutil ftalato (DBP), diisobutil ftalato (DiBP), butilbenzil ftalato (BBP), di(2-etilhexil) ftalato (DEHP) e diisononil ftalato (DiNP). Os grupos experimentais foram estabelecidos extrapolando a dose humana estimada para ratos, seguida de até três doses adicionais correspondentes a 5, 1000 e 5000 vezes a dose inicial, resultando nos seguintes grupos experimentais: controle, 0,1, 0,5, 100 e 500 mg/kg/dia. O estudo foi conduzido em duas fases distintas: o experimento fetal, que avaliou o impacto da exposição gestacional à mistura de ftalatos nas gônadas fetais, e o experimento pós-natal, que examinou parâmetros reprodutivos, comportamentais e expressão gênica no SNC após exposição in utero e lactacional à mistura. A exposição pré-natal diminuiu a produção de testosterona testicular fetal nas doses de 0,5 e 500 mg/kg/dia. Na maior dose também houve redução na expressão de genes relacionados à esteroidogênese, aumento na expressão de Cyp26b1 e na incidência de gonócitos multinucleados em testículos fetais. A avaliação pós-natal revelou efeitos antiandrogênicos também na maior dose, incluindo redução da distância anogenital, retenção de mamilos e diminuição do peso dos órgãos reprodutivos. O início precoce da puberdade (separação prepucial) foi observado na menor dose nos machos. Em contraste, as fêmeas não apresentaram alterações significativas nos desfechos reprodutivos fetais e adultos. No SNC, a exposição à mistura alterou a expressão de fatores chave para função reprodutiva no hipotálamo e na hipófise da prole masculina e feminina. Além disso, também induziu alterações em testes comportamentais relacionados ao acasalamento em machos, como demonstrado pela ausência de preferência por fêmeas no teste de preferência de parceiro em todos os grupos tratados e aumento do número de penetrações até a ejaculação no grupo de 0,5 mg/kg/dia no teste de comportamento sexual. No geral, a mistura recapitulou as alterações observadas na síndrome dos ftalatos em ratos machos no grupo 500 mg/kg/dia, mas também induziu alguns efeitos em doses mais baixas, principalmente no cérebro, cujos endpoints foram mais sensíveis à exposição. Esses dados apoiam o uso de misturas epidemiologicamente definidas para avaliações de risco de exposição em relação às abordagens toxicológicas tradicionais e enfatizam a necessidade de uma investigação mais aprofundada sobre os efeitos e mecanismos dos ftalatos e outros desreguladores endócrinos na regulação neuroendócrina da reprodução e do comportamento.; Abstract: Phthalates are industrial chemical compounds ubiquitously found in the environment, used mainly as plasticizers, solvents and fixatives and present in inumerous common-use products. Several phthalates are known for their toxic effects on the male reproductive system, mainly through the inhibition of fetal testicular testosterone production, which makes their exposure worrying for human and animal health, especially during critical windows for development and sexual differentiation. Based on exposure data from Brazilian pregnant women obtained in the Curitiba Reproductive and Environment Study (CARES), we established and tested in rats a mixture of six antiandrogenic phthalates whose metabolites were detected in all maternal urinary samples (N=49): diisopentyl phthalate (DiPeP), dibutyl phthalate (DBP), diisobutyl phthalate (DiBP), butylbenzyl phthalate (BBP), di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) and diisononyl phthalate (DiNP). Experimental groups were established by extrapolating the estimated human dose to rats (0.1 mg/kg/day), followed by up to three additional doses corresponding to 5, 1000 and 5000 times the starting rat dose: 0 (control), 0.1, 0.5, 100 and 500 mg/kg/day. The study was conducted in two distinct phases: the fetal experiment, which assessed gestational exposure effects on fetal gonads, and the postnatal experiment, which evaluated reproductive and behavioral parameters and CNS gene expression in males and females following in utero and lactational exposure. Prenatal exposure decreased fetal testicular testosterone production at 0.5 and 500 mg/kg/day. PMix 500 also reduced expression of steroidogenesis-related genes, upregulated transcript expression of the retinoic acid-degrading enzyme Cyp26b1, and increased multinucleated gonocytes incidence in fetal testes. Postnatal assessment revealed antiandrogenic effects at the highest dose, including reduced anogenital distance, nipple retention, and decreased weight of reproductive organs. Early puberty onset (preputial separation) was observed at the lowest dose in males. In contrast, females did not show significant changes in fetal and adult endpoints. In the CNS, the exposure altered the expression of key reproductive factors in the hypothalamus and pituitary of both male and female offspring. Furthermore, PMix also induced alterations in some aspects evaluated in mating-related behavior tests in males, as demonstrated by the absence of preference for females in the partner preference test in all treated groups and increased number of penetrations up to ejaculation in the 0.5 mg/kg/day group. Overall, the mixture recapitulated the changes seen in phthalate syndrome in male rats in the 500 mg/kg/day group, but also induced some effects at lower doses, particularly in the brain, whose endpoints were more sensitive to exposure. These data support the use of epidemiologically defined mixtures for exposure risk assessments relative to traditional toxicological approaches and emphasize the need for further investigation into the effects and mechanisms of phthalates and other endocrine disruptors on the neuroendocrine regulation of reproduction and behavior. Orientador: Profº. Dr. Anderson Joel Martino Andrade; Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa : Curitiba, 14/12/2023; Inclui referências 2023-01-01T00:00:00Z