Efeitos hepáticos e ósseos da dulaglutida e da semaglutida em um modelo de hepatotoxicidade aguda em camundongos

Abstract

Resumo: As doenças hepáticas são uma das doenças crônicas mais comuns em todo o mundo, e a osteodistrofia uma complicação importante dos pacientes com doença hepática crônica, sendo ambas as condições de difícil tratamento. Diante desse desafio, a busca de substâncias que possam atuar como hepatoprotetoras e, também, como reparadoras do tecido ósseo, é importante. Este estudo investigou os efeitos hepáticos e ósseos dos análogos antidiabéticos do GLP-1, semaglutida e dulaglutida, no modelo agudo de hepatotoxicidade induzida por tetracloreto de carbono (CCl4 a 1,5%). Dois protocolos foram utilizados em camundongos Swiss machos: Tratamento e Pré-tratamento com uma ou duas administrações de semaglutida (0,021 mg/Kg, i.p.) e dulaglutida (0,014 mg/Kg, i.p.), silimarina (100 mg/Kg, v.o., controle positivo) ou veículo (10 ml/kg, v.o.). No Tratamento os animais receberam primeiramente o agente hepatotóxico CCl4 e 2 h após receberam os tratamentos, enquanto no Pré-tratamento as administrações dos fármacos foram feitas alguns dias antes da administração do CCl4. Em ambos os protocolos os animais foram eutanasiados 48 h após o desafio com CCl4. Os resultados indicaram que a dulaglutida tem efeitos hepatoprotetores mais evidentes que a semaglutida, reduzindo a necrose hepática, a atividade da GST e o nível plasmático de ALT, e aumentando a expressão gênica de Ciclina D1. A semaglutida também aumentou a expressão deste gene e melhorou a excreção biliar de colesterol, aparentemente beneficiando o sistema biliar mais do que o parênquima hepático. Ambos os análogos do GLP-1 melhoraram a microarquitetura da tíbia, aumentando o volume trabecular e reduzindo a espaçamento entre trabéculas; enquanto a dulaglutida aumentou o número de trabéculas. Estes dados evidenciaram que a dulaglutida tem potencial para ser um tratamento alternativo à hepatotoxicidade, induzida principalmente por drogas (DILI), e que a dulaglutida e semaglutida melhoraram significativamente o desenvolvimento ósseo após apenas duas administrações, demonstrando o potencial destes fármacos no tratamento de fragilidade óssea em doenças hepáticas, diabetes ou outras condições.

Abstract: Hepatic diseases are one of the most common chronic diseases in the world, and the osteodystrophy an important complication of the patients with chronic hepatic diseases. Both conditions have challenges in their treatments. Facing this situation, the search for substances that can act as hepatoprotector and also as bone tissue repairer is important. This study investigates the hepatic and bone effects of the GLP- 1 analogues, semaglutide and dulaglutide, in a model of acute hepatotoxicity induced by carbon tetrachloride (CCl4, 1.5%). Two protocols were used in male Swiss mice: Treatment and Pretreatment, with one or two administrations of semaglutide (0.021 mg/Kg, i.p.) and dulaglutide (0.014 mg/Kg, i.p.), silymarin (100 mg/Kg, p.o., positive control) or vehicle (10 ml/kg, v.o.). In Treatment the mice received first the toxic agent CCl4 and, 2 hours later, the treatments, while in Pretreatment the drug administrations were performed few days before the CCl4 administration. In both protocols, the mice were euthanized 48 h after the toxic agent administration. The results indicated that dulaglutide have more evident hepatoprotective effects than semaglutide, reducing hepatic necrosis, GST activity and plasmatic levels of ALT, and increasing the Cyclin D1 gene expression. Semaglutide also increased this gene expression and improved biliary excretion of cholesterol, apparently benefiting the biliary system more than the liver parenchyma. Both GLP-1 analogues improved the tibia microarchitecture, increasing trabeculae volume, and reducing its interspace; while dulaglutide increased the trabeculae number. These data show that dulaglutide can be an alternative treatment to hepatotoxicity, mainly induced by drugs (DILI). Both dulaglutide and semaglutide improved significantly the bone development after only two administrations, showing the potential of these drugs for the treatment of bone fragility in hepatic diseases, diabetes or other conditions.