Avaliação eletrofisiológica e comportamental da participação do nucleus accumbens e córtex orbitofrontal em comportamentos motivados por recompensa

Abstract

Resumo: A motivação é uma variável comportamental essencial para a seleção de ações durante a busca por recompensas, sejam estas naturais ou drogas de abuso. Diferentes estruturas corticais e límbicas do nosso sistema nervoso central regulam constantemente a execução destes processos de seleção de ações. Entre tais estruturas estão o córtex orbitofrontal (OFC) e o nucleus accumbens (NAc). O OFC e o NAc apresentam importante função na codificação da expectativa, no comportamento motivado e nas ações direcionadas por recompensas. Nestes âmbitos, prejuízos nas atividades do OFC e NAc são classicamente descritos após o consumo de drogas de abuso. Entretanto, inúmeros aspectos relacionados ao funcionamento normal do OFC e NAc, tal como as alterações promovidas por drogas de abuso, ainda permanecem pouco elucidados. Desta forma, objetivo desta tese é contribuir para uma melhor compreensão dos mecanismos neuronais envolvidos na expressão de comportamentos motivados por recompensa e alterações promovidas por drogas de abuso. Para este objetivo, três artigos científicos são apresentados. No primeiro artigo científico desta tese, avaliamos os efeitos a longo prazo na atividade neuronal promovidos pelo consumo crônico e intermitente de álcool (AIE) durante a adolescência de ratas fêmeas. Neste trabalho, a partir de registros eletrofisiológicos demonstramos que animais expostos ao AIE apresentaram aumento da atividade de excitatória de neurônios do OFC em resposta a estímulos condicionados. Demonstramos também que a exposição ao AIE promoveu uma redução na atividade excitatória de neurônios do NAc durante comportamentos direcionados a recompensas. Estes resultados demonstram prejuízos a longo prazo na atividade neuronal do OFC e NAc promovidos pelo consumo de álcool durante a adolescência. No segundo artigo científico apresentado, demonstramos evidências eletrofisiológicas de uma nova função do NAc durante comportamentos motivados por recompensa. Nestes experimentos, realizamos registros eletrofisiológicos de neurônios do NAc durante a execução de uma tarefa de busca espontânea por recompensas. Os resultados obtidos assinalam que o vigor (velocidade e aceleração) e o comportamento de aproximação de locais previamente recompensados, podem ser preditos a partir da atividade de neurônios do NAc. A atividade do NAc é classicamente descrita como uma interface entre sistemas límbicos e motores, e os resultados deste estudo representam uma possível forma de como tais informações são codificadas pelos neurônios do NAc. Por fim, o terceiro trabalho que constitui esta tese avaliou a importância de receptores dopaminérgicos D2 para a expressão de comportamento motivado. A partir da utilização de inibição farmacológica de receptores dopaminérgicos D2, observamos prejuízos à motivação e eficiência de performace durante a execução de uma tarefa probabilística de busca por recompensa. Estes resultados evidenciam que, além do já descrito papel dos receptores D1 durante comportamento motivado, os receptores D2 também são necessários para a codificação de expectativa e motivação por recompensa. Em suma, os resultados descritos nesta tese apresentam evidências para novos mecanismos relacionados com a codificação de comportamentos motivados em condições normais, bem como alterações a longo prazo no funcionamento de circuitos corticais e límbicos após o consumo de álcool na adolescência.

Abstract: Motivation is an essential component evaluated during action-selection based on the goal of getting a desired reward. Cortical and limbic structures are constantly encoding and modulating these processes. Among these structures, the orbitofrontal cortex (OFC) and nucleus accumbens (NAc) display an important role over the reward-seeking, reward expectation, and reward approach behaviors. Drugs of abuse can impair cortical and limbic processes required to drive behavioral responses related to natural rewards (social interaction, food, sex, etc). However, several aspects of the normal functioning and the changes induced by drugs of abuse remain poorly understood. In this thesis, the manuscripts of 3 scientific articles are presented aiming to contribute to a better comprehension of reward-motivated behavior and changes promoted by drugs of abuse. On the first scientific article are presented long-term changes over the OFC and NAc neuronal activity promoted by adolescent alcohol administration. The second scientific article shows electrophysiological evidence of a new function of the NAc during a reward-motivated behavior. The third scientific article demonstrates the importance of D2 dopaminergic receptors on motivation processing. On the first article we evaluated the long-term effects promoted by adolescent ethanol exposure (AIE) in female rats. In this study, after AIE exposure, rats were trained on the Pavlovian conditioned approach task and electrophysiological recording of the OFC and NAc activity were performed. After analysis on sign-tracking subjects, we found that AIE exposure caused a decrease in goal-tracking behavior in adulthood as well as an increase in OFC excitatory response to conditioned stimulus. Also, we demonstrated that AIE exposure resulted in a decrease in NAc excitatory activity during goal-tracking behaviors. These results demonstrate long-term changes by alcohol consumption during adolescence on behavioral responses and neuronal activity. In the second study, by recording the electrophysiological activity of NAc neurons during spontaneous reward approach behavior, we showed that the vigor and the progress of a reward approach behavior expressed in kinematic parameters can be predicted from the electrophysiological activity of NAc neurons. Finally, in the third study, using pharmacological inhibition of D2 dopaminergic receptors, we observed impairment on motivation and accuracy to perform a reward probabilistic task. These results evidenced the role of D2 receptors in reward expectation and motivation. In summary, the results from these studies provide evidence for proposed neuronal mechanisms underlying motivated behavior in normal subjects and in subjects exposed to alcohol during the adolescence.