Desenvolvimento, caracterização e estudo in vitro e in vivo de nanocápsulas poliméricas contendo cilostazol

Abstract

Resumo: O cilostazol (CIL) é um inibidor seletivo da fosfodiesterase III. Atua como agente antiagregante plaquetário e vasodilatador. É o medicamento de primeira escolha para o tratamento clínico da claudicação intermitente (CI) por doença arterial obstrutiva periférica (DAOP). Pertence à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica e apresenta baixa solubilidade e elevada permeabilidade no trato gastrointestinal. A dose habitual é de 100 mg, via oral, duas vezes ao dia, o que representa uma desvantagem à adesão ao tratamento. Apresenta vários efeitos colaterais, tais como dor de cabeça, diarreia, coriza e tonturas. Como o CIL tem característica lipofílica, pode ser utilizado no desenvolvimento de sistemas de liberação modificada de fármaco, com a finalidade de melhorar sua biodisponibilidade. O uso de nanopartículas é uma estratégia promissora na promoção do aumento da solubilização aparente do cilostazol melhorando seu perfil de dissolução e, consequentemente, sua ação farmacológica. Com esse objetivo, foram obtidas nanocápsulas poliméricas preparadas a partir de blendas de poli (E-caprolactona) (PCL) e polietilenoglicol (PEG) contendo CIL, as quais apresentaram valores de pH entre 6,1 e 6,3, tamanho médio de partículas inferior a 137 nm, baixo índice de polidispersão (< = 0,22) e potencial zeta negativo. As nanoformulações demonstraram forma esférica com superfície lisa. Os resultados obtidos por difração de raios X (DRX) e calorimetria exploratória diferencial (DSC) indicaram a amorfização do fármaco em relação ao CIL puro. A espectroscopia na região do infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) não apresentou ligações químicas entre o fármaco e os polímeros. As formulações apresentaram parâmetros de estabilidade adequados. A liberação in vitro do fármaco demonstrou liberação prolongada sem efeito de ruptura utilizando a técnica de difusão em sacos de diálise. A liberação do fármaco foi controlada por ambos os mecanismos de relaxamento/degradação do polímero e difusão de Fickian. Para o estudo in vivo, as nanocápsulas contendo CIL forneceram um efeito antiagregante plaquetário prolongado para o fármaco estatisticamente semelhante à Aspirina®. Na avaliação do efeito da nanoformulação na morfologia das túnicas da aorta abdominal de ratos Wistar, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos quanto à celularidade e à espessura dessas túnicas arteriais. Quanto ao perfil lipídico, o grupo que recebeu CIL nanoencapsulado apresentou melhora estatística nos valores de HDL-c e de triglicerídeos em relação às nanocápsulas sem fármaco. Desse modo, estas formulações podem ser consideradas adequadas para a liberação controlada de CIL conduzindo a melhores perfis de dissolução e potencial efeito terapêutico no tratamento da DAOP.

Abstract: Cilostazol (CLZ) acts as a vasodilator and antiplatelet agent and is the main drug for the treatment of intermittent claudication (IC) related to peripheral arterial disease (PAD). This drug belongs to the class II of the Biopharmaceutical Classification System (BCS) and shows low solubility and high permeability in gastrointestinal tract. The usual oral dose is 100 mg twice a day, which represents a disadvantage in treatment compliance. CLZ presents several side effects, such as headache, runny nose, and dizziness. CLZ is a lipophilic drug and the development of controlled drug delivery systems can improve its bioavailability. The use of nanoparticles is a promising strategy to promote increased apparent solubilization of cilostazol improving its dissolution profile and, therefore, its pharmacological action. With this goal it was obtained polymeric nanocapsules prepared from poly(E-caprolactone)- poly(ethylene glycol) blend (PCL-PEG) containing CLZ. Nanocapsules showed pH values between 6.1 and 6.3, average size lower than 137 nm, low polydispersity index (< 0.22) and negative zeta potential. These nanoformulations demonstrated spherical shape with smooth surface. Results achieved by X-ray diffraction (XRD) and differential scanning calorimetry (DSC) indicated drug amorphization compared to pure CLZ. Fourier-transformed infrared spectroscopy (FTIR) showed no chemical bonds between drug and polymers. Formulations presented suitable stability parameters. The in vitro drug release demonstrated prolonged release with no burst effect. Drug release was controlled by both mechanisms of polymer relaxation/degradation and Fickian diffusion. Moreover, chosen CLZ-loaded nanocapsules provided an in vivo prolonged antiplatelet effect for CLZ statistically similar to aspirin. There was no statistically significant difference among groups regarding the cellularity and thickness of abdominal aorta tunics of Wistar rats when the nanoformulation was evaluated against controls. Regarding the lipid profile, the group that received CLZ-loaded nanocapsules showed statistical improves in HDL-c and triglyceride values compared to unloaded nanocapsules. These formulations can be further used as a feasible oral drug delivery carrier for controlled release of CLZ in order to treat PAD events.