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dc.contributor.advisorAndreatini, Roberto, 1961-pt_BR
dc.contributor.authorKanazawa, Luiz Kae Sales, 1990-pt_BR
dc.contributor.otherUniversidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologiapt_BR
dc.date.accessioned2022-06-21T17:22:02Z
dc.date.available2022-06-21T17:22:02Z
dc.date.issued2021pt_BR
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/1884/72087
dc.descriptionOrientador: Prof. Dr. Roberto Andreatinipt_BR
dc.descriptionTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa : Curitiba, 07/04/2021pt_BR
dc.descriptionInclui referências: p. 78-96pt_BR
dc.description.abstractResumo: A atividade aumentada da enzima glicogênio sintase quinase 3?? (GSK3??) tem um papel importante na fisiopatologia do transtorno bipolar (TB). Nesta linha, a inibição da GSK3?? tem sido associada à ação antimaníaca do lítio, fármaco antimaníaco padrão. Inibidores da GSK3?? inibem comportamentos tipo maníacos, mimetizando os efeitos do lítio. Atualmente, o manejo terapêutico do TB consiste na administração de estabilizadores de humor e antipsicóticos e frequentemente acarreta diversos efeitos colaterais e não-responsividade, que afetam a adesão ao tratamento e a qualidade de vida do paciente. A pesquisa de novos agentes terapêuticos para o TB se faz necessária. Considerando que a inibição da atividade da GSK3?? possui efeito tipo-antimaníaco, os efeitos do andrografolide (ANDRO), um inibidor da GSK3?? isolado da Andrographis paniculata, foram estudados em modelos de mania: (a) hiperlocomoção induzida por metilfenidato; (b) hiperlocomoção induzida por privação de sono; (c) hiperlocomoção e aumento de vocalizações ultrassônicas (USVs) de 50-kHz induzidos por lisdexanfetamina (LDX); (d) aumento de atividade exploratória induzida por metilfenidato. Também foram avaliados os efeitos do ANDRO nos níveis de p-Ser9-GSK3??, a forma fosforilada e inativa da GSK3???? no córtex préfrontal (CPF) e estriado dos animais após privação de sono ou metilfenidato e as alterações nos índices de estresse oxidativo induzidas por LDX. A privação de sono levou à hiperlocomoção e o tratamento com lítio e ANDRO (0.5 e 2.0 mg/kg) preveniram a hiperlocomoção induzida por privação de sono. A privação de sono diminuiu a razão p-Ser9-GSK3??/GSK3?? no CPF. Tanto o lítio quanto ANDRO (2.0 mg/kg) aumentaram a razão p-Ser9-GSK3??/GSK3?? no CPF. A administração de metilfenidato aumentou a atividade locomotora, comparado ao grupo controle e o tratamento com lítio e ANDRO (0.5 e 2.0 mg/kg) preveniram a hiperlocomoção induzida por metilfenidato. Metilfenidato diminui a razão p- Ser9-GSK3??/GSK3?? no estriado e tanto o lítio quanto ANDRO (2.0 mg/kg) aumentaram a razão p- Ser9-GSK3??/GSK3?? no estriado. LDX aumentou a atividade locomotora e as USVs de 50-kHz em ratos, o que foi prevenido pelo tratamento crônico com lítio e ANDRO (2.0 mg/kg). Lítio e ANDRO (2.0 mg/kg) também preveniram o aumento na peroxidação lipídica (um parâmetro de estresse oxidativo) induzido por LDX no estriado dos ratos. Houve uma correlação positiva entre a hiperlocomoção induzida por LDX e os aumentos nas USVs de 50-kHz com a peroxidação lipídica induzidos por LDX. A administração de metilfenidato também levou à hiperlocomoção e ao aumento na atividade exploratória (nosepokes) no monitor de padrão comportamental (BPM), o que foi prevenido pelo tratamento crônico com lítio e ANDRO (2.0 mg/kg). No geral, os resultados mostram que o tratamento crônico com ANDRO preveniu os comportamentos tipo maníacos, aumentou a razão p-Ser9-GSK3??/GSK3?? e reduziu o estresse oxidativo. Portanto, ANDRO aparenta possuir efeitos tipo- antimaníacos e é um agente promissor a ser investigado de forma mais aprofundada para o manejo da mania no TB. Palavras-chave: Andrografolide. GSK3??. Mania. Metilfenidato. Privação de sono. Transtorno bipolar. Vocalizações ultrassônicas. 2pt_BR
dc.description.abstractAbstract: Increased activity of the enzyme glycogen synthase kinase 3?? (GSK3??) is shown to play a pivotal role in the pathophysiology of bipolar disorder (BD). In this line, the inhibition of GSK3?? has been associated to the antimanic effect of lithium, the standard antimanic drug. GSK3?? inhibitors block manic-like behaviors, mimicking the effects of lithium. Nowadays, the pharmacological management of BD consists of the administration of mood stabilizers or antipsychotics and it often involves a myriad of adverse effects or non-responsiveness, which affect medication adherence and the patient's quality of life. The search for new therapeutic agents for BD is necessary. Considering that the inhibition of GSK3?? activity may display antimanic-like effects, we tested the effects of andrographolide (ANDRO), a GSK3?? inhibitor isolated from Andrographis paniculata, in animal models of mania: (a) methylphenidate-induced hyperlocomotion; (b) sleep deprivation-induced hyperlocomotion; (c) lisdexamfetamine (LDX)-induced hyperlocomotion and increases in 50-kHz ultrasonic vocalizations (USVs); (d) increased exploratory activity induced by methylphenidate. We also evaluated the effects of ANDRO on the levels of p- Ser9-GSK3??, the phosphorylated and inactive form of GSK3??, in the pre-frontal cortex (PFC) and striatum of mice after sleep deprivation or methylphenidate administration and alterations in levels of oxidative stress induced by LDX. Sleep deprivation resulted in hyperlocomotion and treatment with lithium, 0.5 mg/kg and 2.0 mg/kg ANDRO blocked sleep deprivation-induced hyperlocomotion. Sleep deprivation decreased the p-Ser9-GSK3??/GSK3?? ratio in the PFC. Both lithium and 2.0 mg/kg ANDRO increased the p-Ser9-GSK3??/GSK3?? ratio in the PFC. Methylphenidate administration increased locomotor activity compared to the control group and treatment with lithium, 0.5 mg/kg and 2.0 mg/kg ANDRO blocked methylphenidate-induced hyperlocomotion. Methylphenidate reduced the p-Ser9-GSK3??/GSK3?? ratio in the striatum and both lithium and 2.0 mg/kg ANDRO increased the p-Ser9-GSK3??/GSK3?? ratio in the striatum. LDX increased locomotor activity and 50-kHz USVs in rats, which was prevented by chronic treatment with lithium or 2.0 mg/kg ANDRO. Lithium and 2.0 mg/kg ANDRO also prevented LDX-induced increases in lipid peroxidation (an oxidative stress parameter) in the rat striatum. There was a positive correlation between LDXinduced hyperlocomotion and LDX-induced increases in 50-kHz USVs and with LDX-induced lipid peroxidation. Methylphenidate administration also led to hyperlocomotion and increased exploratory activity (nosepokes) in the behavioral pattern monitor (BPM), which was prevented by chronic treatment with lithium and 2.0 mg/kg ANDRO. Overall, the results show that chronic treatment with ANDRO prevented manic-like behaviors, increased the p-Ser9-GSK3??/GSK3?? ratio and reduced oxidative stress levels. Thus, ANDRO appears to possess antimanic-like effects and it is a promising agent to be more thoroughly investigated for the management of mania in BD. Key-words: Andrographolide. Bipolar disorder. GSK3??. Mania. Methylphenidate. Sleep deprivation. Ultrasonic vocalizations. 2pt_BR
dc.format.extent1 recurso online : PDF.pt_BR
dc.format.mimetypeapplication/pdfpt_BR
dc.languageMultilinguapt_BR
dc.languageTexto em português e inglêspt_BR
dc.languageporengpt_BR
dc.subjectTranstorno bipolarpt_BR
dc.subjectSono - Privaçãopt_BR
dc.subjectInibidores quimicospt_BR
dc.subjectMetilfenidatopt_BR
dc.subjectFarmacologiapt_BR
dc.titleEfeitos do andrografolide em modelos animais de maniapt_BR
dc.typeTese Digitalpt_BR


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