Análise de interatomas centrados no receptor FGFR2 : potenciais alvos terapêuticos na câncer de mama

Abstract

Resumo: Em doenças heterogêneas, como o câncer de mama, muitos são os fatores que adicionam pontos de fragilidade que contribuem para o inicio e a progressão do tumor. Segundo estudos de associação de genomas (GWAS), uma parcela de tumores mamários apresenta polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) presentes no segundo íntron do gene do receptor 2 do fator de crescimento fibroblástico (FGFR2). Estes SNPs atuam como importantes fatores de risco para o câncer de mama e estão fortemente associados com a regulação do crescimento celular tumoral mediado por estrogênio via genes FOXA1, NFIB e YBX1. Muitos esforços são concentrados em compreender tal regulação, no entanto muitos transdutores ainda estão para serem elucidados. Neste âmbito, este trabalho visa esclarecer por meio de estudos in silico da biologia sistêmica humana inferida a partir de dados de transcriptoma, quais são outras importantes proteínas envolvidas na via associativa entre FGFR2 e o gene receptor de estrogênio (ESR1) que afetam a resposta terapêutica. Tal analise ambiciona encontrar mais pistas sobre o funcionamento de vias regulatórias específicas para tecido mamário tumoral, partindo de analises bioinformáticas na construção de redes biológicas e análises modulatórias, amparados por abordagens experimentais de superexpressão, knockdown e PDX. As analises permitiram selecionar transdutores da via de sinalização do FGFR2, tais como: EPHA2, PBX1, NFIB e YBX1. Estes genes se mostraram ser influentes nas respostas a diversos tratamentos anti tumorais, sendo capazes ate de restaurar responsividade a tamoxifeno em certos perfis transcricionais. Palavras-chave: Câncer de Mama, FGFR2, PBX1, EPHA2, NFIB, YBX1, ESR1

Abstract: For heterogeneous diseases, such as breast cancer, many are the factors that add fragility points that contribute to the onset and progression of the tumour. According to genome wide association studies (GWAS), a set of mammary tumours present single nucleotide polymorphisms (SNPs) within the second intron of the fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) gene. These SNPs act as important risk factors to breast cancer are strongly associated with growth regulation mediated by estrogen via FOXA1, NFIB, and YBX1 genes. Many efforts were put on trying to understand this regulation, but many transducers are yet to be elucidated. In this context, this current work aims to clarify, via in silico studies of human systemic biology inferred by transcriptomic data, which are other important proteins involved within that associative pathway between FGFR2 and the estrogen receptor gene (ESR1) capable of affecting therapeutic response. This analysis aims to find more clues on how tumorous breast-tissue specific regulatory pathways are given based on bioinformatical approaches to build biological networks and modulatory analysis, backed up by experimental data of overexpression, knockdown and PDX. The analysis allowed to select transducers from FGFR2 signaling pathway, such as: EPHA2, PBX1, NFIB and YBX1. These genes are shown to influence response to diverse anti-tumoural treatments, being capable to restore tamoxifen responsiveness for certain transcriptional profiles. Keywords: Breast Cancer, FGFR2, PBX1, EPHA2, NFIB, YBX1, ESR1