Efeitos da modulação dos sistemas adenosinérgicos e colinérgico nos distúrbios olfatórios em modelo animal da doença de Parkinson

Abstract

Resumo: Os distúrbios olfatórios presentes na doença de Parkinson (DP) acometem cerca de 90% dos pacientes, atingindo mais homens do que mulheres. Esses distúrbios são considerados prodrômicos, pois se iniciam antes da fase motora clássica da doença. Apesar dos distúrbios motores serem considerados os mais incapacitantes para os pacientes, os distúrbios olfatórios prejudicam a qualidade de vida e possibilitam um diagnóstico precoce, uma vez que a doença ainda hoje é diagnosticada em fase avançada, na maioria das vezes. A terapia clássica utilizada por pacientes Parkinsonianos não tem efeito sobre os distúrbios olfatórios e, além disso, não é utilizado nenhum tratamento específico para esse déficit não motor. Estudos epidemiológicos e pré clínicos sugerem potencial efeito neuroprotetor de substâncias como cafeína e nicotina, porém, sem demonstrações de seus efeitos no prejuízo olfatório relacionado à DP. Dessa forma, buscamos investigar os efeitos da modulação dos sistemas adenosinérgico e colinérgico diante da disfunção olfatória causada pelo modelo animal de DP induzido por rotenona intranigral. Ratos machos e fêmeas foram submetidos a cirurgia estereotáxica para lesão da substância negra pars compacta (SNpc) e, em seguida, foi realizado um tratamento prolongado de 7 dias com cafeína e/ou nicotina ou agudo com agonista e antagonista A2a no bulbo olfatório (BO). Todos os animais foram submetidos à testes comportamentais e seus BOs foram dissecados ou perfundidos para posteriores análises de western blot ou imunohistoquímica. Os resultados demonstraram que tanto a cafeína quando o antagonista A2a seletivo reverteram o prejuízo olfatório provocado pela lesão, em machos. Por outro lado, tanto a nicotina quanto o agonista A2a prejudicaram a discriminação olfatória, também em machos, com aumento da fosforilação de tirosina hidroxilase (TH) exacerbada, para a nicotina. Aparentemente, o modelo utilizado não afetou significativamente a função olfatória de fêmeas, tampouco a memória de reconhecimento social em ambos os sexos. Tanto a cafeína quanto a nicotina foram capazes de restaurar parcialmente e totalmente a degeneração na SNpc, respectivamente, indicando um potencial neuroprotetor neste modelo. Concluindo, os resultados sugerem que existem diferenças entre os sexos no modelo animal utilizado, semelhante ao que ocorre em uma população humana, sendo necessárias terapias diferenciadas por sexo. Ainda, sugerimos, indiretamente, que o sistema adenosinérgico está intimamente envolvido no processo olfatório, possivelmente interagindo com o sistema dopaminérgico.

Abstract: Olfactory disorders present in Parkinson's disease (PD) affect about 90% of patients, reaching more men than women. These disorders are considered prodromal, since they begin before the classic motor phase. Although the motor disturbances are considered the most disabling disorders for patients, the olfactory impairment affects the quality of life and is important for early diagnosis, since the disease is still diagnosed at an advanced stage, most of the time. The classical therapy used by Parkinsonian patients has no effect on olfactory disorders and, in addition, no specific treatment is used for this non-motor deficit. Epidemiological and preclinical studies suggest a potential neuroprotective effect of substances such as caffeine and nicotine, but without demonstrated effects on the PD olfactory impairment. Therefore, we investigated the effects of modulation of the adenosinergic and cholinergic systems in the face of the olfactory dysfunction caused by intranigral rotenone. Male rats and females were submitted to a stereotaxic surgery for lesions of the substantia nigra pars compacta (SNpc) and then were administered prolonged treatment of 7 days with caffeine and/or nicotine or acute with agonist and A2a antagonist in the olfactory bulb (OB). All animals were submitted to behavioral tests and their OBs were dissected or perfused for subsequent western blot analysis or immunohistochemistry. The results demonstrated that both caffeine and the selective A2a antagonist reversed the impaired olfactory function in males. Otherwise, both nicotine and A2a agonist impaired olfactory discrimination, also in males, with increased tyrosine hydroxylase (HT) phosphorylation for nicotine. Apparently, the model used does not significantly affect the female olfactory function, neither the social recognition memory in both sexes. Both nicotine and caffeine were able to restore fully and partially degeneration in SNpc, respectively, indicating a potential neuroprotective effect in this model. In conclusion, the results indicate that there are differences between the sexes in the animal model used, similar to what occurs in a human population, requiring differentiated therapies by sex. Furthermore, we suggest, indirectly, that the adenosinergic system is closely involved in the olfactory process, possibly interacting with the dopaminergic system.