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dc.contributor.advisorWinnischofer, Sheila Maria Brochado, 1976-pt_BR
dc.contributor.authorGomes, Rafaela Pinopt_BR
dc.contributor.otherUniversidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Ciências (Bioquímica)pt_BR
dc.date.accessioned2022-06-27T12:44:05Z
dc.date.available2022-06-27T12:44:05Z
dc.date.issued2018pt_BR
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/1884/69815
dc.descriptionOrientadora: Sheila Maria Brochado Winnischoferpt_BR
dc.descriptionTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Ciências - Bioquímica. Defesa : Curitiba, 20/06/2018pt_BR
dc.descriptionInclui referênciaspt_BR
dc.description.abstractResumo: Os gliomas constituem um conjunto de cânceres intracranianos mais comuns que acometem o Sistema Nervoso Central (SNC), sendo responsáveis por 80% dos casos de tumores malignos nessa região. O tipo mais agressivo, denominado de glioblastoma (GBM), é caracterizado por progressão rápida, alta resistência à radioterapia, quimioterapia, e mau prognóstico. O fenótipo de resistência das células tumorais frente a diferentes tratamentos utilizados na atualidade envolve diferentes mecanismos celulares, como resistência à apoptose, mecanismo de efluxo de drogas, tolerância ao dano e indução de reparo de DNA, que readapta as células ao ambiente de estresse. Atualmente para o tratamento de gliomas faz-se o uso de medicamentos, como Temozolomida (TMZ), associado a radioterapia, porém esses tratamentos não são eficientes deixando um leque de perguntas relacionados ao mecanismo de defesa celular e a constante busca por novas alternativas de tratamento mais eficientes. Nesse sentido, torna-se relevante o estudo de compostos com ação farmacológica adjuvante a quimioterápicos. Nosso estudo mostra a ação citotóxica do tratamento de células de glioblastoma humano (linhagens U87MG e T98G) com TMZ, Sinvastatina (SVA) e/ou o tratamento combinado desses dois compostos. Observamos um aumento na citotoxicidade de células U87MG, mostrando que a SVA promove uma ação citotóxica potencializadora aos efeitos da TMZ. Já quando os tratamentos foram realizados nas células T98G, observamos ação citotóxica somente na condição da combinação de TMZ 100 ?M/ SVA 1,0 ?M. O efeito citotóxico foi acompanhado de aumento da porcentagem de células marcadas com Anexina/PI e concomitante aumento na expressão de caspase-3, indicando morte celular por apoptose nas duas linhagens. O mecanismo de ação intracelular mediado pela combinação de TMZ/SVA promove, entre outros aspectos, a inibição da expressão de NF-?? e concomitante inibição da enzima de reparo MGMT, podendo esta ação ser responsável pela sensibilização das células de glioblastoma à morte. Ainda, os tratamentos isolados de TMZ e SVA inibiram a migração e a invasão das células de GBM e a combinação TMZ 100 ?M/ SVA 1,0 ?M promoveu uma potencialização desse efeito, assim como, levou à inibição da atividade de MMP-2 em ambas as linhagens de GBM analisadas e inibição da atividade de MMP-9 nas células U87MG.pt_BR
dc.description.abstractAbstract: Gliomas are a group of common intracranial cancers that affect the Central Nervous System (SNC), accounting for 80% of malignant tumors in this region. The most aggressive type, called glioblastoma (GBM), is characterized by rapid progression, high resistance to radiotherapy, chemotherapy, and poor prognosis. The resistance phenotype of tumor cells involves different cellular mechanisms, such as resistance to apoptosis, mechanism of drug efflux, tolerance to damage and induction of DNA repair, which readapt the cells to the stress environment. Actually, for the treatment of gliomas, the chemotherapy drug Temozolomide (TMZ), associated with radiotherapy, is used, but this treatment is not efficient leaving a range of questions related to the cellular defense mechanism and the constant search for new treatment alternatives with more efficient. In this sense, it becomes relevant to study compounds with pharmacological action adjuvant to chemotherapeutics. Our study shows the cytotoxic action of TMZ, Simvastatin (SVA) and / or the combined treatment of these two compounds in human glioblastoma cells (U87MG and T98G lines). We observed a increase in the cytotoxicity of U87MG cells, showing that SVA promotes a cytotoxic action potentiating the effects of TMZ. Already when the treatments were performed in the T98G cells, we observed a more pronounced cytotoxic action only with the combination of TMZ 100 ?M / SVA 1.0 ?M. The cytotoxic effect was accompanied by an increase in the percentage of cells labeled with Annexin / PI and concomitant increase in caspase-3 expression, indicating cell death by apoptosis in the two cell lines. The intracellular mechanism of action mediated by the combination of TMZ / SVA promotes, among other aspects, the inhibition of NF-?? and MGMT expression, which may be responsible for the sensitization of glioblastoma cells to death. Furthermore, the isolated treatments of TMZ and SVA inhibited the migration and invasion of GBM cells and the combination of TMZ 100 ?M / SVA 1.0 ?M promoted a potentiation of this effect, as well as, led to the inhibition of MMP-2 activity in both GBM lineages analyzed and inhibition of MMP- 9 activity in U87MG cells.pt_BR
dc.format.extent1 recurso online : PDF.pt_BR
dc.format.mimetypeapplication/pdfpt_BR
dc.languageMultilinguapt_BR
dc.languageTexto em português e inglêspt_BR
dc.languageporengpt_BR
dc.subjectGliomapt_BR
dc.subjectCancer - Quimioterapiapt_BR
dc.subjectDrogas - Câncerpt_BR
dc.subjectTumores intracranianospt_BR
dc.subjectSinvastatinapt_BR
dc.subjectBioquímicapt_BR
dc.titleMecanismos de citotoxicidade mediados pela combinação de temozolomida e sinvastatina em células de glioblastoma humanopt_BR
dc.typeTese Digitalpt_BR


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