Controle nociceptivo ascendente : uma via de modulação da dor ascendente-descendente que liga mecanismos mesolímbicos e descendentes clássicos

Abstract

Resumo: A via de modulação da dor mais importante e amplamente conhecida é o sistema descendente PAG-RVM (substância cinzenta periaquedutal - bulbo rostro ventromedial). Neste estudo, nós hipotetizamos que este sistema está funcionalmente ligado ao controle nociceptivo ascendente, uma forma de analgesia induzida por dor, dependente de mecanismos mesolímbicos. Para testar esta hipótese, usamos uma abordagem farmacológica, na qual a antinocicepção induzida por estimulação nociceptiva (injeção de capsaicina na pata dianteira) foi detectada em um modelo de dor inflamatória (injeção de carragenina na pata traseira). Esta antinocicepção foi bloqueada por intervenções reconhecidas por bloquearem a analgesia mediada pelo controle nociceptivo ascendente: o bloqueio dos receptores ?-opioide (CTOP, 0,5 ?g) ou dos receptores D1 e D2 de dopamina (SCH23390, 1,8 ?g e raclopride, 5 ?g) intra-NAc (núcleo accumbens) bem como o bloqueio dos receptores nicotínicos de acetilcolina (mecamilamina, 0,6 ?g) intra-RVM. Esta antinocicepção também foi bloqueada por intervenções reconhecidas por bloquearem os mecanismos descendentes inibitórios tanto intra-PAG quanto intra-RVM: bloqueio neuronal local agudo (lidocaína, 2%); bloqueio dos receptores ?-opioide (CTOP, 0,5 ?g) ou ativação dos receptores GABAA (muscimol, 10 ng). De forma consistente, a antinocicepção foi bloqueada de forma semelhante por intervenções reconhecidas pelo bloqueio de mecanismos espinhais de inibição descendente: lesão do funículo dorsolateral e bloqueio espinhal dos receptores serotonérgicos 5HT1A (WAY100135, 46 ?g) e 5HT3 (tropisetron, 10 ?g); ou de receptores ?2-adrenérgicos (idazoxan, 50 ?g). A atividade neuronal, indiretamente estimada pela expressão de c-Fos, no NAc, PAG e RVM dá suporte as observações comportamentais. Portanto, este estudo fornece evidências funcionais para propor que a estimulação nociceptiva ativa uma via de modulação da dor ascendente-descendente que liga o sistema mesolímbico ao sistema descendente PAG-RVM. Palavras-chave: modulação da dor; controle nociceptivo ascendente; sistema descendente substância cinzenta periaquedutal-bulbo rostro ventromedial; sistema mesolímbico; núcleo accumbens; PAG; RVM; medula espinhal; opioide; dopamina; estimulação nociceptiva; comportamento; rato.

Abstract: The most powerful known pain modulation pathway is the PAG-RVM (periaqueductal gray-rostral ventromedial medulla) descending system. In this study we hypothesized that it is functionally linked to the ascending nociceptive control, a form of pain-induced analgesia dependent on mesolimbic mechanisms. To test this hypothesis we used a pharmacological approach, in which the antinociception induced by noxious stimulation (forepaw injection of capsaicin) was detected in rat standard model of inflammatory pain (hindpaw injection of carrageenan). This antinociception was blocked by interventions recognized for blocking ascending nociceptive control-mediated analgesia: the blockade of ?-opioid receptors (CTOP, 0.5 ?g) or of dopamine D1 and D2 receptors (SCH23390, 1.8 ?g and raclopride, 5 ?g) within the NAc (nucleus accumbens) as well as the blockade of nicotinic acetylcholine receptors (mecamylamine, 0.6 ?g) within the RVM. This antinociception was also blocked by standard interventions recognized for blocking mechanisms of descending inhibition within either the PAG or the RVM: local acute neuronal blockade (lidocaine, 2%); blockade of ?-opioid receptors (CTOP, 0.5 ?g) or activation of GABAA receptors (muscimol, 10 ng). Consistently, antinociception was similarly blocked by interventions recognized for blocking spinal mechanisms of descending inhibition: lesion of dorsolateral funiculus and the spinal blockade of serotonergic 5HT1A receptors (WAY100135, 46 ?g); 5HT3 receptors (tropisetron, 10 ?g) or ?2 adrenergic receptors (idazoxan, 50 ?g). Neuronal activity indirectly estimated by c-Fos expression within the NAc, PAG and RVM supports behavioral observations. Therefore, this study provides functional evidences to argue that noxious stimulation triggers an ascending-descending pain modulation pathway linking the mesolimbic system to the PAG-RVM descending system. Keywords: pain modulation; ascending nociceptive control; periaqueductal gray-rostral ventromedial medulla descending system; mesolimbic system; nucleus accumbens; PAG; RVM; spinal cord; opioid; dopamine; noxious stimulation; behavior; rat.