Indivíduos HIV-1 positivos não progressores por longo tempo - LTNP : características virais e do hospedeiro

Abstract

Resumo: Indivíduos HIV-1 não progressores por longo tempo (LTNP) apresentam controle natural da infecção viral e permanecem assintomáticos por vários anos, sem uso de terapia antirretroviral (TARV), sendo que fatores virais e próprios do hospedeiro parecem estar associados a este perfil não-progressor. Foram avaliadas características epidemiológicas, clínicas, genéticas e virológicas em pacientes LTNP em acompanhamento no ambulatório de Infectologia do Hospital de Clínicas/Universidade Federal do Paraná (HC/UFPR) em Curitiba, região Sul do Brasil. Foram identificados 24 indivíduos LTNP, correspondendo a 1,7% dos pacientes em acompanhamento na referida unidade. A distribuição por gênero foi 58% de mulheres, mediana de idade de 45 anos; 17% foram classificados como controladores de elite, 29% como controladores de viremia e 54% como não-progressores virêmicos. A subtipagem HIV-1 mostrou ocorrência do subtipo C em 50% (12/24) dos casos, subtipo B em 29,2% (7/24) e as formas recombinantes BF e BC em 12,5% (3/24) e 8,3% (2 /24), respectivamente. Houve uma associação significativa do subtipo C com a transmissão heterossexual do HIV-1. Nos indivíduos LTNP, 96% dos isolados virais apresentaram tropismo viral R5. As mutações de resistência primárias aos fármacos foram identificadas em 8,7% dos isolados virais. A presença de mutações em isolados virais do subtipo C e perda de potenciais sítios de N-glicosilação, principalmente em amostras LTNP clado C, podem estar contribuindo com o perfil não-progressor desses indivíduos. Quatro dos 24 indivíduos LTNP foram identificados com o genótipo heterozigoto para a deleção de 32 pb no gene CCR5. A avaliação do polimorfismo rs12979860 mostrou a presença do genótipo C/C em 21/24 (87,5%) dos indivíduos LTNP. No subgrupo EC/VC, 80% dos indivíduos apresentaram pelo menos um alelo HLA-B previamente considerado como potencialmente protetivo para a progressão da aids. Não foi observada associação entre os alelos HLA-B e os clados do HIV-1. As dosagens das quimiocinas IL-8 e IP-10 mostraram diferenças entre o grupo LTNP e progressores. A dosagem plasmática da quimiocina IL-8 foi significativamente maior em indivíduos progressores do que no grupo LTNP, mas não houve diferença entre os subgrupos de indivíduos LTNP. Observou-se correlação negativa entre a contagem de células T CD4+ e dosagem plasmática de IL-8 e uma correlação positiva dessa quimiocina com a contagem de células T CD8+. Houve uma associação da concentração da quimiocina IP-10 com a viremia, e o subgrupo de indivíduos EC mostrou praticamente os mesmos valores que os indivíduos saudáveis e progressores com carga viral em supressão. Além disso, a contagem de células T CD4+, % de CD4 e relação CD4/CD8 apresentaram correlação negativa com IP-10, porém não foi observada correlação com a contagem de células T CD8+. Não foi encontrada associação nas dosagens plasmáticas das quimiocinas IL-8 e IP-10 e clados HIV-1. Neste grupo LTNP que apresenta diferentes clados HIV-1 observou-se distintos fatores humanos e virais que podem estar contribuindo para o perfil não-progressor nesses indivíduos, e a associação destes fatores com o controle da progressão para aids pode ser importante para aumentar o conhecimento da patogênese desta doença buscando ampliar futuras opções terapêuticas e profiláticas na infecção pelo HIV-1. Palavras-chave: LTNP, controlador de elite, controlador de viremia, não-progressor virêmico, subtipos, N-glicosilação, HLA-B, IL-8, IP-10.

Abstract: Long-term nonprogressors HIV-1 patients (LTNPs) have natural control of viral infection and remain asymptomatic for several years, without antiretroviral therapy (ART), and viral and host factors appear to be associated with this non-progression profile. The epidemiological, clinical, genetic, and virological characteristics of a LTNP cohort were evaluated at Infectious Diseases Division Hospital de Clínicas/Universidade Federal do Paraná (HC/UFPR) in Curitiba, Southern Brazil. Twenty-four LTNPs were identified, corresponding to 1.7% of patients followed-up at the Infectious Diseases Division. The distribution by gender was 58% of female, median age was 45 years; 17% were classified as elite controllers, 29% as viremic controllers, and 54% as viremic non-progressors. HIV-1 genotyping showed subtype C in 50% (12/24) of patients, subtype B in 29.2% (7/24), and the recombinant forms BF and BC in 12.5% (3/24) and 8.3% (2/24), respectively. There was a significant association of subtype C with the heterosexual HIV-1 transmission. In most of the study patients, the used of coreceptors by viral isolates use was consistent with an R5 tropism. Primary drug resistance mutations were identified in 8.7% of viral isolates. The presence of unusual mutations in viral isolates of clade C and loss of conserved potential N-glycosylation sites, especially in samples of clade C-LTNPs, may be contributing to the non-progressor profile. Four out of 24 patients were heterozygous for the CCR5?32 genotype. The rs12979860 C/C genotype was identified in 21/24 (87.5%) of LTNPs. In the EC/VC subgroup, 80% of individuals had at least one HLA-B allele previously considered as potentially protective for AIDS progression. No association was observed between the HLA-B alleles and HIV-1 clades. The dosages of IL-8 and IP-10 chemokines showed differences between LTNPs group and progressors. The plasma IL-8 chemokine level was significantly higher in progressors subjects than in the LTNP, but there was no difference between the LTNPs subgroups. A negative and positive correlation was observed between CD4+ and CD8+ T cells count and IL-8 dosage, respectively. There was an association of IP-10 chemokine with viremia, and individuals in the EC subgroup showed nearly the same level than healthy individuals and progressors with a suppressive viral load. Furthermore, the CD4+ count, % of CD4 and CD4/CD8 ratio showed a negative correlation with IP-10, but no correlation was observed with the CD8+ T cells count. No association was found in plasma levels of IL-8 and IP-10 chemokines and HIV-1 clades. In this LTNP group presenting different HIV-1 clades, it was observed distinct human and viral factors that may be contributing to non-progressor status, and the association of these factors with progression control for AIDS may be important in increasing knowledge of the pathogenesis of this disease seeking to expand future therapeutic and prophylactic options for HIV-1 infection. Key words: LTNP, elite controller, viremic controller, viremic nonprogressors, subtypes, N-glycosylation, HLA-B, IL-8, IP-10.