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dc.contributor.authorReis, Renata Cristiane dospt_BR
dc.contributor.otherChichorro, Juliana Geremias, 1975-pt_BR
dc.contributor.otherUniversidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologiapt_BR
dc.date.accessioned2019-09-30T13:53:19Z
dc.date.available2019-09-30T13:53:19Z
dc.date.issued2016pt_BR
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/1884/63004
dc.descriptionOrientadora: Profa. Dra. Juliana G. Chichorropt_BR
dc.descriptionTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa : Curitiba, 21/10/2016pt_BR
dc.descriptionInclui referências: p. 86-105pt_BR
dc.description.abstractResumo: Existem evidências pré-clínicas de que o factor de crescimento do nervo (NGF) contribui para a hiperalgesia inflamatória na região orofacial, porém, os mecanismos subjacentes ao seu efeito hiperalgésico, assim como seu papel na dor neuropática trigeminal, requerem uma investigação mais aprofundada. No presente estudo foi investigada, inicialmente, a capacidade do NGF para induzir hiperalgesia ao calor na região facial, assim como o envolvimento dos receptores tirosina quinase (Trk), dos receptores de potencial transitório vanilóide 1 (TRPV1) e de mastócitos locais no efeito pró-nociceptivo do NGF. Além disso, foi avaliado o papel do NGF na hiperalgesia térmica e mecânica num modelo de dor neuropática trigeminal. A administração de NGF no lábio superior de ratos naïve foi capaz de induzir hiperalgesia ao calor de longa duração. O pré-tratamento com um anticorpo anti-NGF, com um inibidor de receptores Trk ou com um antagonista de receptores TRPV1 foi capaz de atenuar a hiperalgesia ao calor induzida pelo NGF. Também a redução da responsividade dos mastócitos locais, induzida pela degranulação prévia dessas células através da administração repetida do composto 48/80, atenuou a hiperalgesia ao calor induzida pelo NGF. Num modelo de dor neuropática trigeminal, o tratamento local com anti-NGF reduziu significativamente a hiperalgesia ao calor. Além disso, foram detectados níveis aumentados de NGF no nervo infraorbital ipsilateral à constrição, no período de tempo em que é observado o pico da hiperalgesia ao calor neste modelo. No entanto, a administração local de NGF não foi capaz de induzir hiperalgesia ao frio ou hiperalgesia mecânica em animais naïve. Além disso, o tratamento local com anti- NGF não foi capaz de reduzir a hiperalgesia ao frio ou a hiperalgesia mecânica num modelo de dor neuropática trigeminal. Em relação à neurotrofina-3 (NT-3), tem sido sugerido tanto um papel pró- quanto um papel antihiperalgésico para esta neurotrofina. Até o momento, o efeito da NT-3 sobre a dor mediada pelo sistema trigeminal não foi investigada. No presente estudo, o tratamento local com NT-3 não alterou a responsividade basal de animais naïve frente à estimulação por calor da região facial, mas reduziu a hiperalgesia ao calor induzida pela administração de NGF ou capsaicina. Além disso, num modelo de dor neuropática trigeminal, a NT-3 atenuou a hiperalgesia ao calor, possivelmente através de uma ação mediada por receptores Trk, uma vez que a administração prévia de um inibidor desses receptores bloqueou seu efeito anti-nociceptivo. Além disso, foram detectados níveis aumentados de NT-3 no nervo infraorbital ipsilateral à constrição, no período de tempo que representa o pico de hiperalgesia ao calor. Em adição, a associação de NT-3 e anti-NGF em doses ineficazes, determinadas nesse estudo, também reduziu a hiperalgesia ao calor nesse modelo. No entanto, o tratamento local com NT-3 não foi capaz de reduzir a hiperalgesia ao frio e a hiperalgesia mecânica num modelo de dor neuropática trigeminal. Os resultados sugerem que o NGF é um mediador proeminente de hiperalgesia no sistema trigeminal e que pode representar um alvo terapêutico potencial para o controle de condições dolorosas orofaciais, incluindo a neuralgia do trigêmeo. Diferentemente, os resultados revelaram um papel anti-nociceptivo para a NT-3 no sistema trigeminal, o que a torna uma ferramenta farmacológica promissora para controlar síndromes dolorosas na região orofacial. Palavras-chave: NGF, neurotrofina-3, dor neuropática trigeminal, hiperalgesia.pt_BR
dc.description.abstractAbstract: There is pre-clinical evidence that nerve growth factor (NGF) contributes to inflammatory hyperalgesia in the orofacial region, but the mechanisms underlying its hyperalgesic effect, as well as its role on trigeminal neuropathic pain, require further investigation. Herein it was investigated the ability of NGF to evoke facial heat hyperalgesia and the involvement of tyrosine kinase receptor (Trk), transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) and mast cells in NGF pronociceptive effects. Additionally, the role of NGF in thermal and mechanical hyperalgesia in a model of trigeminal neuropathic pain was evaluated. NGF injection into the upper lip of naïve rats induced long-lasting heat hyperalgesia. The pre-treatment with an antibody anti-NGF, a Trk receptors inhibitor or an TRPV1 receptors antagonist attenuated NGF-induced heat hyperalgesia. Besides, a reduction in the mast cell responsiveness, induced by previous degranulation of these cells through repeated injections of compound 48/80, also was able to attenuate NGF-induced hyperalgesia. In a rat model of trigeminal neuropathic pain, local treatment with anti-NGF significantly reduced heat hyperalgesia. Additionally, increased NGF levels were detected in the ipsilateral infraorbital nerve branch at the period that represents the peak of heat hyperalgesia. However, NGF injection into the upper lip of naïve rats did not induce cold or mechanical hyperalgesia. Besides, local treatment with anti-NGF was not able to reduce cold and mechanical hyperalgesia in a model of trigeminal neuropathic pain. In relation to NT-3 effects, both anti- and pro-hyperalgesic roles have been considered for this neurotrophin. As far as we are aware of, the effect of NT-3 on trigeminal mediated pain was not investigated. In the present study, local treatment with NT-3 did not alter rat responsiveness front to heat facial stimulation, but reduced heat hyperalgesia induced by NGF or capsaicin. In addition, in a model of trigeminal neuropathic pain, NT-3 attenuated heat hyperalgesia, possibly through an action on Trk receptors, since the previous administration of a TrK receptors inhibitor blocked its anti-nociceptive effect. Additionally, increased NT-3 levels were detected in the ipsilateral infraorbital nerve branch at the period that represents the peak of heat hyperalgesia. The association of NT-3 and anti-NGF at ineffective doses, determined in this study, also reduced heat hyperalgesia. However, local treatment with NT-3 could not reduce cold or mechanical hyperalgesia in a model of trigeminal neuropathic pain. The results suggest that NGF is a prominent hyperalgesic mediator in the trigeminal system and it may represent a potential therapeutic target for the management of orofacial painful conditions, including trigeminal neuropathic pain. In contrast, the results reveal an anti-nociceptive role for NT-3 on trigeminal system, which makes it a promising pharmacological tool to control orofacial pain syndromes. Key-words: NGF, neurotrophin-3, trigeminal neuropathic pain, hyperalgesia.pt_BR
dc.format.extent106 p. : il.pt_BR
dc.format.mimetypeapplication/pdfpt_BR
dc.languagePortuguêspt_BR
dc.subjectNeuralgiapt_BR
dc.subjectHiperalgesiapt_BR
dc.subjectFarmacologiapt_BR
dc.titleParticipação dos fatores neurotróficos, fator de crescimento do nervo e neurotrofina-3, no processamento nociceptivo orofacial em ratospt_BR
dc.typeTese Digitalpt_BR


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