Dinâmica de populações celulares e farmacocinética : um modelo integrado para o remodelamento ósseo

Abstract

Resumo: O osso adapta continuamente sua microarquitetura, repara microdanos e preserva sua integridade estrutural e bioquimica no processo de remodelamento osseo. No nivel tecidual, tal processo envolve a acao orquestrada de celulas osseas como os osteoblastos e osteoclastos, e mediadores bioquimicos, tais como o trinomio RANK-RANKL-OPG, o paratormonio, fatores de crescimento, prostaglandina, e outros. Desequilibrios no processo natural de remodelamento osseo remetem a doencas como a osteoporose, a osteopenia e a doenca de Paget. Neste trabalho, e desenvolvido um modelo matematico para o remodelamento osseo baseado no comportamento das populacoes celulares osseas, integrando o efeito de medicacao antireabsortiva e estimulos mecanobiologicos. Um modelo farmacocinetico baseado em fisiologia fornece a concentracao do medicamento nos orgaos e tecidos do corpo humano. O tecido osseo e modelado por 4 compartimentos representando a superficie e a matriz ossea para os ossos cortical e trabecular. A concentracao do medicamento no osso alimenta uma funcao reguladora que modifica a dinamica das populacoes celulares osseas, regida aqui por um sistema de equacoes diferenciais ordinarias. Adota-se como estimulo mecanico, a densidade de energia de deformacao avaliada na microescala, mediante tecnicas da micromecanica do continuo. A simulacao numerica e realizada em um modelo de elementos finitos especifico do paciente construido a partir de imagens de tomografia computadorizada (TC). Tal modelo incorpora as caracteristicas individualizadas de geometria, distribuicao nao-homogenea de propriedades materiais e de condicoes de contorno do paciente em estudo. Um mapeamento da distribuicao nao-homogenea de propriedades materiais isotropicas extraida das imagens de TC alimentou o modelo material de elementos finitos. As imagens medicas utilizadas na simulacao foram de um femur com fratura atipica na regiao subtrocanterica associada ao uso prolongado de bisfosfonato. Os sistemas de equacoes diferenciais para os modelos farmacologico e de populacoes celulares, a reconstrucao por imagens, o mapeamento de propriedades materiais e a analise por elementos finitos foram implementados no Matlab e o pos-processamento realizado no Paraview. O procedimento de reconstrucao baseado em imagens e a analise por elementos finitos do osso fraturado implementados na pesquisa oferecem uma maneira inovadora de analisar fraturas buscando recuperar o estado do material anterior a falha. A simulacao numerica do modelo proposto, incluindo a regulacao farmacologica, resultou em um aumento na fracao de volume osseo, no biomarcador para a densidade de massa ossea, e tambem em um espessamento do osso cortical, principalmente na regiao diafisaria, indicando que o modelo captura razoavelmente bem o comportamento adaptativo do osso em resposta aos estimulos farmacologico e mecanobiologicos. Entretanto, o metodo ainda requer significativa intervencao e expertise do usuario, limitando sua incorporacao na rotina clinica. Palavras-chave: Remodelamento osseo. Farmacocinetica. Elementos finitos. Fratura atipica. Osteoporose.

Abstract: Bone has its microarchitecture continuously adapted, microdamages repaired and structural and biochemical integrity preserved through a process of bone remodeling. At the tissue level, this process involves the orchestrated action of bone cells such as osteoblasts and osteoclasts, and biochemical mediators such as the RANK-RANKL-OPG trinomium, parathormone, growth factors, prostaglandin, among others. Imbalances in the natural bone remodeling process commonly lead to diseases such as osteoporosis, osteopenia, and Paget's disease. Here we develop a mathematical model for the bone remodeling based on the behavior of bone cells populations, integrating the effect of antiresorptive medication and mechanobiological stimuli. A Physiologically Based Pharmacokinetics model (PBPK) provides the drug concentration in the organs and tissues of the human body. The bone tissue is modeled as 4 compartments that represent the surface and the bone matrix of the cortical and trabecular bones. The drug concentration in the bone feeds a regulatory function that modifies the dynamics of the bone cells populations, governed here by a system of ordinary differential equations. As a mechanical stimulus, the strain energy density evaluated at the microscale was determined by a homogenization procedure from the micromechanics of the continuum. Numerical simulation is performed in a patient-specific finite element model constructed from computed tomography (CT) medical images. The model incorporates the individualized characteristics of geometry, non-homogeneous distribution of material properties and boundary conditions of the patient. A mapping of the nonhomogeneous distribution of isotropic material properties extracted from the CT images fed the finite element material model. The image used in the simulation presented a femur with characteristics of an atypical fracture in the subtrochanteric region associated with the prolonged use of bisphosphonate. Differential equation systems for the pharmacological and cell population models, image reconstruction, material property mapping and finite element analysis were implemented in Matlab and post-processing was performed in Paraview. The image-based reconstruction procedure and the finite element analysis of the fractured bone offer an innovative way of analyzing fractures and recover the state of the material before the failure. The numerical simulation of the proposed model including pharmacological regulation resulted in an increase in bone volume fraction, in the biomarker for bone mass density, and also in thickening of the cortical bone, especially in the diaphyseal region, indicating that the model captures reasonably well the adaptive behavior of the bone in response to pharmacological and mechanobiological stimuli. However, the method still requires significant intervention and expertise of the user, limiting its incorporation into clinical routine. Keywords: Bone remodeling. Pharmacokinetics. Finite elements. Atypical fracture. Osteoporosis