Relação entre genes da família de proteínas de transporte transmembrana ABC e a Doença de Alzheimer

Abstract

Resumo: RESUMO A Doença de Alzheimer (DA), caracterizada por perda de memória e disfunção cognitiva e é a demência neurodegenerativa com maior incidência na população mundial. As funções cognitivas e neuropsiquiátricas diminuem de forma progressiva, com a formação de neuritos distróficos associados a emaranhados neurofibrilares e placas neuríticas. A principal teoria para explicar a fisiopatologia da doença é a Hipótese da Cascata Amiloide, devido ao acumulo de ?-amiloide (?A). Como é uma demência complexa, sua etiologia e progressão não são bem elucidadas, exigindo mais estudos para uma melhor compreensão. No momento, existem hipóteses que envolvem vias metabólicas que possam estar associadas com o desenvolvimento da doença, dentre elas a do metabolismo do colesterol, devido à alta quantidade de colesterol presente no cérebro. Os transportadores ABC (cassete de ligação a ATP), codificados por 48 genes, são classificados em sete subfamílias (A à G). As proteínas transportadoras têm múltiplas funções, como o transporte de metabólitos através da membrana celular e das membranas de organelas celulares, facilitando o transporte de lipídios ou substratos relacionados, dependente de ATP. Alguns desses genes têm sido associados a doenças humanas que estão relacionadas ao transporte anormal e/ou à homeostase lipídica. O objetivo do presente estudo foi investigar a associação entre polimorfismos de genes da família ABC e sua relação com DA através de um estudo de associação caso-controle e analisar a relação entre estes polimorfismos e variáveis clínicas e cognitivas. Foram analisadas amostras de 152 pacientes com DA do Hospital das Clínicas da UFPR e do Instituto de Neurologia de Curitiba e 122 idosos cognitivamente saudáveis como grupo controle. Foram selecionados 12 SNPs em 5 genes: ABCA2 (rs10870162, rs879854), ABCA3 (rs140818285, rs668033 e rs150929), ABCB1 (rs7787082, rs4728700, rs2235035), ABCD1 (rs1055847, rs6571291) e ABCG4 (rs323036, rs323072) que foram genotipados por meio de Sequenom MassARRAY iPLEX. O equilíbrio de Hardy-Weinberg e as frequências alélicas e genotípicas foram verificadas e regressão logística foi utilizada para analisar a relação das variáveis e dos SNPs. Apenas 8 dos 12 SNPs foram analisados, devido à problemas com a genotipagem. Foram encontradas associações com os polimorfismos de todos os genes. No gene ABCA2, rs10870162 apresentou associação em relação a suscetibilidade à doença (p=0.028), sugerindo que o genótipo G/G esteja atuando de forma protetiva ao desenvolvimento de DA. No gene ABCA3 o genótipo G/G do rs150929, pode estar contribuindo com o maior comprometimento cognitivo (p=0.017) e maior gravidade da doença (p=0.035). No gene ABCB1, o genótipo C/C do rs4728700 leva a uma maior gravidade da doença (p=0.0005) e o genótipo G/G do rs2235035 mantém um menor nível de gravidade da doença por mais tempo (p=0.008). O rs1055847 do gene ABCD1 apresentou associação com gravidade da doença em pacientes homens (p=0.0387), sendo que o alelo G contribui com uma maior gravidade da doença. Não foram encontradas associações com o gene ABCG4 e com a variável de tratamento para controle de colesterol. Nossos estudos corroboram estudos anteriores, indicando que os transportadores ABC estão envolvidos na etiologia e progressão da DA, e que o metabolismo de colesterol e outros lipídios em conjunto com depósito de ?A modificam o desenvolvimento da doença. Palavras-Chave: Doença de Alzheimer, Doenças Neurodegenerativas, ABCA2, ABCA3, ABCB1, ABCD1, ABCG4, Metabolismo de Colesterol.

Abstract: Alzheimer's disease (AD) is characterized by loss of memory and cognitive dysfunction and it is a neurodegenerative dementia, with the highest incidence in the world. Cognitive and neuropsychiatric functions decline occurs in a progressive manner, with the formation of dystrophic neurites associated with neurofibrillary tangles and neuritic plaques. The main theory to explain the pathophysiology of the disease is the Amyloid Cascade Hypothesis, due to the accumulation of amyloid-? (A?). As a complex dementia, etiology and progression of the disease are not well understood, requiring further studies for a better understanding. However, for the evolution and development of these features, there are hypotheses in which the cholesterol metabolism is included. Human ABC transporters (ATP-binding cassette), encoded by 48 genes, are categorized in seven subfamilies. The transporter proteins provide multiple functions, such as the transport of most drugs and their metabolites across cell surface and cellular organelle membranes, and facilitating the ATPdependent translocation of lipids or lipid-related compounds. Some of these genes have been linked to human diseases associated with abnormal lipid transport and/or homeostasis. Our aim in the present study was to investigate the association between polymorphisms of some ABC genes and its relationship with AD through a case-control association study and analyze if there is a correlation between these polymorphisms and clinical and cognitive variation. We used samples from patients with AD from Hospital das Clínicas UFPR and the Instituto de Neurologia de Curitiba and healthy elderly individuals as the control group. We selected 12 SNPs in 5 genes: ABCA2 (rs10870162, rs879854), ABCA3 (rs140818285, rs668033, rs150929), ABCB1 (rs7787082, rs4728700, rs2235035), ABCD1 (rs1055847, rs6571291) and ABCG4 (rs323036, rs323072), that were genotyped using Sequenom MassARRAY iPLEX. The Hardy-Weinberg equilibrium, allelic and genotypic frequencies were verified and logistic regression was used to analyze the relationship of clinical variables and the SNPs. Rs10870162 of ABCA2 gene, showed association with susceptibility to the disease (p = 0.028), suggesting that the G/G genotype is acting in a protective way to the development of AD. In the ABCA3 gene, the G/G genotype of rs150929 may be contributing to the higher cognitive impairment (p = 0.17) and higher disease severity (p = 0.035). In the ABCB1 gene, the C/C genotype of rs4728700 leads to a higher disease severity (p = 0.0005) and the G/G genotype of rs2235035 maintains a range of disease severity for a longer time (0.008). The ABCD1 gene rs1055847 showed association with disease severity in male patients (p=0.0387), whereas G allele contributes to a higher severity of the disease. No associations were found with the ABCG4 gene and the variable treatment for cholesterol control. Our studies support previous studies, indicating that ABC transporters are involved in the etiology and progression of AD, and that the metabolism of cholesterol and other lipids together with ?A deposition modify the development of the disease. Keywords: Alzheimer's Disease, Neurodegenerative Disease, ABCA2, ABCA3, ABCB1, ABCD1, ABCG4, Cholesterol Metabolism