Efeito do haloperidol sobre a escolha entre respostas com diferentes probabilidades de reforço

Abstract

Resumo: A esquizofrenia é um transtorno mental grave que se manifesta em sintomas positivos (delírios e alucinações), sintomas negativos (anedonia, isolamento social) e déficits cognitivos (memória de trabalho, atenção, habilidades sociais). Alguns sintomas da esquizofrenia estão associados ao aumento da atividade dopaminérgica e expressão de receptores D2 estriatais. Há evidências de que a transmissão dopaminérgica está envolvida com o aprendizado e expressão do aprendizado por eventos que envolvem recompensa, pois a liberação fásica de dopamina quando o evento é melhor do que o esperado (erro de predição positivo) reforça as sinapses dos neurônios corticais e quando o evento é pior do que o esperado (erro de predição negativo) há um enfraquecimento dessas sinapses. As disfunções dopaminérgicas causam efeitos sobre o sistema de recompensa que podem desencadear os sintomas da esquizofrenia, sendo que uma hiperfunção domipaminérgica no estriado está relacionada com os efeitos positivos da esquizofrenia e uma hipofunção dopaminérgica no córtex préfrontal está associada com sintomas negativos e déficits cognitivos. Os antipsicóticos atuam principalmente antagonizando os receptores D2 de dopamina no cérebro. Eles tem se mostrados eficientes para tratar os sintomas positivos da esquizofrenia, mas podem não causar nenhum efeito ou até mesmo agravar os sintomas negativos e déficits cognitivos. Além disso, estudos anteriores tem demonstrado que os antipsicóticos causam prejuízos no comportamento baseado em recompensa por diminuírem a excitação motivacional, que é crucial para objetivos dirigidos a metas. Por isso, nesta dissertação investigamos se a administração do antipsicótico haloperidol causa distúrbios no comportamento de ratos treinados em uma tarefa probabilística em um labirinto em Y por interromper o aprendizado adquirido com previsão de recompensa e erros de predição. Os animais foram treinados a entrar mais vezes em um dos braços do labirinto, sendo que havia 70% de chance de encontrar recompensa em um dos braços e 30% em outro. Após os animais estarem treinados nesta tarefa, foram divididos em 4 grupos e diferentes doses de haloperidol (0,05mg/Kg, 0,10mg/Kg, 0,15mg/Kg e salina), foram administradas em cada grupo. Verificamos que houve uma redução dose-dependente nos resultados no número de escolha do braço mais reforçado; aumento dose-dependente na latência para escolher um dos braços e para alcançar a recompensa e aumento na perseverança ao erro. Concluímos que os resultados sugerem que o haloperidol causa déficits na expressão do aprendizado anteriormente aprendido e reduz a motivação para respostas motoras, corroborando com a hipótese de que os antipsicóticos como o haloperidol, por atuar antagonizando os receptores D2 de dopamina, podem aumentar os sintomas negativos e déficits cognitivos em seus usuários. Palavras-chave: Dopamina; Haloperidol; Motivação; Cognição.

Abstract: Schizophrenia is a serious mental disorder manifested in positive symptoms (delusions and hallucinations), negative symptoms (anecdote, social isolation) and cognitive deficits (work memory, attention, social skills). Some symptoms of schizophrenia are associated with increased dopaminergic activity and expression of striatal D2 receptors. There is evidence that dopaminergic transmission is involved in the learning and expression of reward-learning events, since the phasic release of dopamine when the event is better than expected (positive prediction error) reinforces the synapses of cortical neurons and When the event is worse than expected (negative prediction error) there is a weakening of these synapses. Dopaminergic dysfunctions cause effects on the reward system that can trigger the symptoms of schizophrenia, and a dopaminergic hyper function in the striatum is related to the positive effects of schizophrenia, and a dopaminergic hypofunction in the prefrontal cortex is associated with negative symptoms and cognitive deficits. Antipsychotics work primarily by antagonizing D2 dopamine receptors in the brain. They have been shown to be effective in treating the positive symptoms of schizophrenia but may not cause any effect or even aggravate negative symptoms and cognitive deficits. In addition, previous studies have shown that antipsychotics cause prejudice in reward-based behavior by diminishing motivational excitement, which is crucial for goal-directed goals. Therefore, in this dissertation we investigated whether the administration of the antipsychotic haloperidol causes disturbances in the behavior of trained rats in a probabilistic task in a Y labyrinth by interrupting the acquired learning with prediction of reward and prediction errors. The animals were trained to enter more often in one of the arms of the labyrinth, being that there was a 70% chance to find reward in one of the arms and 30% in another. After the animals were trained in this task, they were divided into 4 groups and different doses of haloperidol (0.05mg / kg, 0.10mg / kg, 0.15mg / kg and saline) were administered in each group. We verified that there was a dose-dependent reduction in the results in the number of choice of the most reinforced arm; dose-dependent increase in latency to choose one of the arms and to achieve reward and increase in perseverance to error. We conclude that the results suggest that haloperidol causes deficits in the expression of previously learned learning and reduces motivation for motor responses, corroborating the hypothesis that antipsychotics such as haloperidol, by acting antagonizing dopamine D2 receptors, may increase negative symptoms and cognitive deficits in their users. Palavras-chave: Dopamine; Haloperidol; Motivation; Cognition.