Medicamentos biológicos no tratamento da artrite reumatoide : segurança sob a perspectiva das notificações espontâneas

Abstract

Resumo: Os medicamentos biológicos aprovados no tratamento da artrite reumatoide (AR), requerem constante monitoramento da segurança no cenário póscomercialização. Isso ocorre tanto por características específicas das moléculas biológicas, que ampliam a probabilidade de ocorrência de reações adversas a medicamento (RAMs) inesperadas e graves quanto por questões de segurança ainda não bem esclarecidas em relação a esses medicamentos. Com isso o objetivo desse estudo foi descrever o perfil de segurança dos Medicamentos Modificadores do Curso da Doença (MMCDs) biológicos: abatacepte (ABT), adalimumabe (ADA), anakinra (ANA), certolizumabe pegol (CZP), etanercepte (ETN), golimumabe (GLM), infliximabe (IFX), rituximabe (RTX) e tocilizumabe (TCZ), considerando os sinais de segurança detectados para cada um, por análise de desproporcionalidade entre as notificações reportadas no banco de dados de notificações espontâneas dos Estados Unidos da América (FDA Adverse Event Reporting System - FAERS). Foram incluídas todas as notificações registradas no FAERS no período de janeiro de 2003 a junho de 2016. As RAMs foram classificadas de acordo com o termo preferido (PT) pelo dicionário MedDRA® e a razão de chance de notificação (ROR) com intervalo de confiança (IC) de 95% foi calculada para cada RAM notificada para os MMCDs biológicos. Os sinais de segurança obtidos foram priorizados utilizando-se a lista de eventos de importância médica (IME) e de eventos médicos designados (DME). Os cálculos foram realizados no Microsoft Excel®. Foram analisadas 1.339.374 RAMs relacionadas com os MMCDs biológicos, sendo a maioria para etanercepte (40,6%), seguido de adalimumabe (35,6%), infliximabe (10,0%), e rituximabe (5,7%). Foram identificados 2.602 sinais de segurança de relevância clínica (de acordo com a lista IME), sendo os principais problemas relacionados com o infliximabe (24,6% dos sinais) e rituximabe (20,3%). Etanercepte foi associado com menor número de sinais graves (12,6%). Quando esses sinais foram avaliados considerando o grupo sistêmico (SOC) de acordo com o MedDRA®, observou-se que as principais preocupações de segurança continuam relacionadas com infecções (32,2%) e neoplasias (20,4%). Em relação as RAMs de maior relevância em farmacovigilância, de acordo com a lista DME, foram identificados 63 sinais, sendo a maior frequência encontrada para rituximabe com 27 sinais, e distúrbios do sangue, o SOC mais implicado com 14 sinais. Comparando os sinais de segurança destacados com as RAMs descritas em bula, não foi identificado nenhum sinal de segurança clínico desconhecido. Os principais dados desse estudo mostram uma maior frequência de RAMs graves desproporcionalmente relacionadas com infliximabe e rituximabe, enquanto que uma menor frequência foi detectado com etanercepte. Essas informações devem ser avaliadas com precaução, considerando as limitações desse tipo de estudo, que não possibilitam calcular a taxa de risco e sim a maior chance de relação entre a RAM e o medicamento notificado. Em uma avaliação geral, a relação risco/benefício permanece favorável e mais estudos são necessários para identificar diferenças significativas dos riscos de RAMs graves entre os MMCDs biológicos. Palavras-chave: Notificações espontâneas. Farmacovigilância. Artrite reumatoide. Medicamentos biológicos.

Abstract: There is a constant need for post marketing safety surveillance of approved biological drugs for rheumatoid arthritis (RA) due the characteristics of the biological molecules, which increases the occurrence of unexpected and serious adverse drug reactions (ADRs), and other not well-established safety issues. The aim of this study was to describe the safety profile of the biological disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs), namely abatacept (ABT), adalimumab (ADA), anakinra (ANA), certolizumab pegol (CZP), etanercept (ETN), golimumab (GLM), infliximab (IFX), rituximab (RTX) and tocilizumab (TCZ), considering safety signs detected for each drug by analysing the disproportionalities between notifications reported by the northamerican FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). All the notifications recorded in FAERS from January 2003 to June 2016 were included. The ADRs were classified according to the preferred term (PT) by the MedDRA® dictionary. The odds ratio (ROR) with 95% confidence interval (CI) for each reported ADR was calculated. The obtained safety signs were prioritized using the importante medical events list (IME) and the medical designated events list (MDE). The statistics were performed in Microsoft Excel®. A total of 1,339,374 ADRs related to biological DMARDs were analyzed. Most of them were from etanercept (40.6%), followed by adalimumab (35.6%), infliximab (10.0%) and rituximab (5.7%). 2,602 safety signs of clinical relevance according to IME list were identified. The main clinical problems were related to infliximab (24.6% of the signs) and rituximab (20.3%). Etanercept was associated with a lower number of severe signs (12.6%). The evaluation of safety signs through systemic groups (SOC) as stated in MedDRA® revealed that the main safety concerns are infections (32.2% of total cases) and neoplasias (20.4%). According to DME list for the most importante pharmacovigilance ADRs, 62 signs were identified. Rituximab has the highest frequency of these signs (n=27), being most of them (n=14) related to blood disorders. The comparison of these ADRs with those described in leaflets identified no further unknown clinical signs. The main results of this study showed a higher frequency of severe ADRs disproportionately identified to infliximab and rituximab, whereas a lower frequency was detected with etanercept. This information should be evaluated with caution, considering the limitations of this type of study, which unables the calculation of the risk rate, but rather the relationship between ADR and the notified drug. Overall the risk-benefit ratio remains favorable for the use of these drugs and more studies are needed to identify significant differences in the risks of severe ADRs among the biological DMARDs. Keywords: Spontaneous notifications. Pharmacovigilance. Rheumatoid arthritis. Biological drugs.