Utilização de carboidratos e derivados na preparação de grupos conectores para síntese de antimaláricos multifuncionais

Abstract

Resumo: Uma doença de longo histórico existencial, a malária é uma parasitose que ainda coloca diversas regiões do mundo em risco, ocasionando milhares de mortes. A Organização Mundial de Saúde (OMS) recomenda a terapia combinada com artemisininas (ACT) como a primeira linha de tratamento medicamentoso para a doença, frequentemente em associações com o cloridrato de mefloquina. De modo similar a outras doenças multifatoriais, diversos estudos vêm sendo realizados acerca do tratamento da malária com o uso de compostos multifuncionais (Designed Multiple Ligands, DMLs), os quais apresentam potencial de agir simultaneamente sobre diferentes fatores patológicos. Uma das estratégias para a síntese de DMLs consiste na ligação molecular de fármacos distintos utilizando grupos conectores (linkers). As propriedades físico-químicas dos monossacarídeos e seus derivados os tornam um bom alvo para uso como grupos conectores para a síntese de antimaláricos multifuncionais. Até o momento, não foram descritos na literatura o uso de derivados do ácido tartárico na associação molecular entre a mefloquina e outros antimaláricos. O presente trabalho teve como foco a avaliação de um monossacarídeo (D-glucose) e um ácido aldárico (ácido L-(+)-tartárico) como grupos conectores em duas estratégias distintas para a formação de DMLs de artemisinina e mefloquina. Modificações na estrutura do ácido tartárico geraram um linker isopropilideno derivado, o qual foi ligado ao nitrogênio piperidínico do cloridrato de mefloquina por meio de uma reação de Steglich na presença de DCC, com a formação de um grupo amida. O padrão de desdobramento de sinais da mistura diastereoisomérica formada sugere a formação predominante de um dos confôrmeros distintos para um dos dois diastereoisômeros formados. Esses produtos apresentaram indícios de ligação à dihidroartemisinina frente a análises espectrométricas, para a formação de DMLs. Os resultados apresentados constituem um importante ponto de partida na aplicação de fármacos associados a carboidratos e derivados no tratamento da malária e, consequentemente, demais doenças multifatoriais. Palavras-chave: Malária, Artemisinina, Mefloquina, DML, monossacarídeos.

Abstract: A long-existing disease, malaria still is a parasitosis endangering many regions around worldwide, causing thousands of deaths. World Health Organization (WHO) recommends artemisinin combination therapy (ACT) as the fisrt-line medical treatment for malaria, often associating it with mefloquine hydrochloride. In the same way to other multifactorial diseases, several studies have been conducted on using designed multiple ligands (DMLs) on malaria treatment. This class of compounds demonstrates potential on acting simultaneously over multiple targets of the pathologies. One of the strategies for DML synthesis consists on linking distinct drugs covalently through connecting groups (linkers). The physiochemical properties of monosaccharides and their derivatives make them an interesting study subject as antimalarial DMLs connecting groups. ). Recent literature does not describe the use of tartaric acid derivatives as connecting groups between mefloquine and other antimalarials. This study focused on evaluating a monosaccharide (D-glucose) and an aldaric acid (L-(+)-tartaric acid) as linkers in two different strategies for artemisinin-mefloquine DML synthesis. Modifications in tartaric acid structure generated an isopropylidene linker, which reacted with mefloquine hydrochloride's piperidine nitrogen by Steglich amidation in the presence of catalyst DCC. NMR signal patterns of the diastereoisomerical mixture suggest the predominant formation of one of the two obtained conformers. This diastereoisomerical mixture showed spetrometrical evidence on DML formation through dihydroartemisinin conjugation. The present results can be considered an important starting point for the use of carbohydrate-associated drugs for malaria and other multifactorial diseases treatment. Keywords: Malaria, Artemisinin, Mefloquine, DML, monosaccharides.