Desenvolvimento e validação de método espectrofotométrico na região do infravermelho médio para quantificação simultânea de naltrexona e bupropiona utilizando quimiometria

Abstract

Resumo: A obesidade é considerada atualmente um grande problema de saúde pública mundial, tanto pelo crescimento progressivo do número de casos, quanto pelo aumento dos fatores de risco para diversas doenças. A oferta de medicações para o tratamento desta enfermidade é cada vez menor, e estes frequentemente falham em alcançar resultados satisfatórios. Neste contexto, combinações de dois ou mais fármacos têm sido utilizadas na prática clínica. Os fármacos Naltrexona (NTX) e Bupropiona (BUP) são um exemplo de associação para o tratamento da obesidade. Formas farmacêuticas contendo fármacos em associação, principalmente quando um dos fármacos se encontra em baixa dosagem, constituem um desafio para o controle de qualidade, pois requerem métodos que sejam seletivos, sensíveis, além de exatos e precisos. O objetivo deste estudo foi desenvolver e validar um método utilizando a espectroscopia no infravermelho médio (IVM), associado à quimiometria e calibração multivariada, para quantificar simultaneamente os fármacos NTX (8,0 mg) e BUP (90,0 mg), em associação, na forma farmacêutica cápsula. No desenvolvimento do método foi utilizado planejamento experimental. Os modelos foram desenvolvidos através dos espectros de IVM (DRIFT), 4000-400 cm-1, com seleção de variáveis por PLS em intervalos (iPLS através do software Matlab 12.1), cuja faixa de trabalho selecionada foi de 1885,8-1585,4 cm-1 utilizada para otimizar o modelo. O melhor modelo foi obtido em PLS2, e os dados foram pré-processados utilizando primeira derivada e alisamento Savitzky-Golay seguido por dados centrados na média. O modelo foi construído utilizando 4 variáveis latentes, proporcionando RMSEP de 1,8 mg/g para a NTX e 6,42 mg/g para a BUP. O método foi validado de acordo com os regulamentos nacionais (ANVISA) e recomendações internacionais (ASTM E1655-05). Na validação foram estimadas figuras de mérito aplicáveis ao modelo multivariado, tais como exatidão, precisão, linearidade, sensibilidade analítica, seletividade, bias e desvio previsão residual (DPR). Os resultados das quantificações dos fármacos obtidos com o método desenvolvido e validado foram comparados com os resultados obtidos com método cromatográfico que foi também desenvolvido e validado para esta finalidade.. Formulações farmacêuticas comerciais foram também avaliadas, pelos métodos desenvolvidos na região do IVM e os resultados foram estatisticamente iguais aos obtidos pelo método cromatográfico, no nível de confiança de 95%. As vantagens do método IVM é que é um método simples, não utiliza solvente orgânico, tem baixo custo, além de ser cerca de dez vezes mais rápido que o cromatográfico. Palavras-chave: Obesidade, Naltrexona, Bupropiona, Infravermelho, Quimiometria.

Abstract: Obesity is actually consider a global major public health problem, due to the progressive increase in the number of cases and risk factors for many diseases. The supply of medications for the treatment of this disease is becoming smaller, and they often fail to achieve satisfactory results. In this context, combinations of two or more drugs have been use in clinical practice. Naltrexone (NTX) and Bupropion (BUP) is an association example for the treatment of obesity. Dosage forms containing drugs in combination, particularly when there is a low dose drug, is a challenge for the quality control, since require selective, sensitive, accurate and precise methods. The aim of this study was develop and validate a method using spectroscopy in the medium infrared (IVM) associated with multivariate calibration and chemometrics to measure simultaneously NTX drug (8.0 mg) and BUP (90.0 mg) in association in the pharmaceutical capsule form. It was used experimental design in the developing of the method. The models were developed using the IVM spectrum (DRIFT), 4000-400 cm-1, with selection of variables in PLS intervals (iPLS by Matlab software 12.1), the selected working range was from 1885,8 to 1585,4 cm-1, used to optimize the model. The best model was obtain with PLS2, and with date preprocessed by first derivative and Savitzky-Golay smoothing followed by mean centering. The model was built using four latent variables, providing RMSEP 1.8 mg/g for naltrexone and 6.42 mg/g for bupropion. The method was validate in accordance with national regulations (ANVISA) and international recommendations (ASTM E1655-05). The results of measurements of drug achieved with the method developed and validated were compare with the results obtained with chromatographic method was also developed and validated for this purpose. Were estimated figures of merit applicable to the multivariate model, such as accuracy, precision, linearity, analytical sensitivity, selectivity, bias and residual prediction deviation (RPD). Then commercial pharmaceutical formulations were evaluate, and the methods developed in MID region provided statistically similar results to the validated chromatographic method at 95% confidence level. The MID method is simple, using no organic solvent; it is cheaper and about ten times faster than chromatographic one. Keywords: Obesity, Naltrexone, Bupropion, Infrared, Chemometrics.