Envolvimento do receptor TRPV1 no extravasamento plasmático na traqueia e brônquio de ratos tratados com inibidor da enzima conversora de angiotensina

Abstract

Resumo: Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs) são fármacos geralmente bem tolerados e considerados relativamente seguros, muito utilizados no tratamento da hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva e doença renal. Entretanto, efeitos adversos foram relatados incluindo tosse seca não produtiva e angioedema, ocasionando uma baixa adesão à terapia. O mecanismo pelo qual IECAs promovem esses efeitos adversos não está totalmente elucidado, embora o aumento dos níveis plasmáticos de bradicinina durante a terapia com IECAs pareça desempenhar um papel importante. Devido à capacidade da bradicinina em sensibilizar e aumentar a probabilidade de abertura do receptor de potencial transitório do tipo vanilóide 1 (TRPV1), investigou-se o papel desse canal no extravasamento plasmático na traqueia e brônquio de ratos tratados com captopril, um IECA. Os resultados do presente estudo demonstraram que a administração intravenosa (i.v.) de captopril (2,5 mg/kg) não causou extravasamento plasmático na traqueia e brônquio de ratos que respiravam espontaneamente, entretanto, induziu um significativo aumento do extravasamento plasmático na traqueia e brônquio de ratos ventilados artificialmente. A instilação intratraqueal (i.t.) de capsaicina ou bradicinina (BK), também induziu um aumento no extravasamento plasmático na traqueia e brônquio de ratos ventilados artificialmente. Como esperado, o extravasamento induzido pela capsaicina foi inibido pelo pré-tratamento i.t. com o antagonista seletivo TRPV1 capsazepina (CPZ, 100 nmol/100 ?l). Além disso, o extravasamento plasmático causado pela BK foi inibido tanto pela CPZ quanto pelo antagonista do receptor B2 Hoe 140 (HOE, 10 nmol/100 ?l). Interessantemente, o pré-tratamento i.t. com HOE ou CPZ, isoladamente ou com sua associação em doses que per se não possuem efeitos inibitórios, também inibiu o extravasamento plasmático induzido pelo captopril na traqueia e brônquio de ratos ventilados artificialmente. E ainda, a neurodegeneração de neurônios sensoriais que expressam TRPV1, por meio do tratamento com uma dose elevada de capsaicina (50 mg/kg) em ratos neonatos, aboliu o extravasamento plasmático induzido tanto pela capsaicina quanto por captopril em ratos adultos sob ventilação artificial. Em conclusão, o estudo identificou que captopril é capaz de sensibilizar o receptor TRPV1, em parte, via ativação de receptor B2 induzindo o extravasamento de plasma nas vias aéreas de ratos submetidos à ventilação mecânica. Os achados podem contribuir para elucidação do possível mecanismo pelo qual IECAs promovem efeitos adversos nas vias aéreas e proporcionar uma nova visão sobre a administração de captopril em pacientes utilizando ventilação mecânica. Palavras-chave: Vias aéreas; captopril; bradicinina; ventilação mecânica; TRPV1.

Abstract: Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) are widely used in the treatment of hypertension, congestive heart failure and renal disease, are considered relatively safe and generally well-tolerated drugs. However, adverse effects to ACEIs have been reported, including non-productive cough and angioedema, what leads to poor adherence to therapy. The mechanisms by which ACEIs promote adverse effects are not fully elucidated, although increased bradykinin plasma levels following ACEI therapy seems to play an important role. Since bradykinin by binding at B2 receptor can sensitize the transient potential vanilloid receptor 1 (TRPV1), we investigated the role of TRPV1 in plasma extravasation in the trachea and bronchi of rats treated with captopril, an ACEI. We observed that intravenous (i.v.) administration of captopril (2.5 mg/kg) did not cause plasma extravasation in trachea and bronchi of spontaneously breathing rats, but induced plasma extravasation in trachea and bronchi of artificially ventilated rats. The intratracheal (i.t.) instillation of capsaicin or bradykinin also induced an increase on plasma extravasation in trachea and bronchi of artificially ventilated rats. As expected, capsaicin-induced plasma extravasation was inhibited by i.t. pretreatment with TRPV1 selective antagonist capsazepine (CPZ, 100 nmol/100 ?l), and bradykinin-induced plasma extravasation by the i.t. pretreatment with the selective B2 receptor antagonist Icatibant, originally known as Hoe 140 (HOE, 10 nmol/100 ?l). Interestingly, bradykinin-induced plasma extravasation was also inhibited by CPZ. The pretreatment with HOE or CPZ, singly or in combination at doses which per se do not cause inhibitory effects, significantly inhibited the plasma extravasation induced by captopril treatment in artificially ventilated rats. In addition, the treatment with a high dose of capsaicin (50 mg/kg) in newborn rats, which induces degeneration of TRPV1-expressing sensory neurons abolished both capsaicin and captopril-induced plasma extravasation in artificially ventilated rats. In conclusion, our study identified that captopril promoted sensitization of TRPV1, via B2 receptor activation, inducing plasma extravasation in the airways of mechanically ventilated rats. The present findings may contribute to the elucidation of a possible pathway by which ACEIs induce adverse effects on airways, and add a new view about the administration of captopril in patients using mechanical ventilation. Keywords: Airways; captopril; bradykinin; mechanical ventilation; TRPV1.