Integração de dados de genômica funcional e genética de populações para interpretar polimorfismos não codificadores associados aos níveis de expressão dos genes do sistema complemento
Resumo
Resumo : Polimorfismos (SNPs) associados a variações na expressão gênica (ao nível de mRNA) são denominados eQTLs (expression Quantitative Trait Loci). O projeto ENCODE (Encyclopedia of Non Coding Elements) têm expandido o volume de dados sobre elementos reguladores do DNA, possibilitando sua associação com os eQTLs. Dentre os fenótipos complexos possivelmente associados a eQTLs, estão os níveis séricos de proteínas da via das lectinas do sistema complemento,como a lectina ligante de manose (gene MBL2) e ficolinas ( genes FCN1, FCN2 e FCN3. Embora vários SNPs dos respectivos genes estejam associados com a modulação dos níveis séricos de seus produtos, assim como a uma maior susceptibilidade a doenças infecciosas e autoimunes, a estratificação da população e o desequilíbrio de ligação (DL) a outros SNPs dificultam saber se são causais. Para ajudar a esclarecer esta questão, elaborouse uma abordagem integrativa de genômica funcional e genética de populações, começando pela reunião de eQTLs identificados em bancos de dados para FCN1, FCN2, FCN3 e MBL2, junto a SNPs em DL na população eurodescendente. Estes foram ordenados de acordo com escores Z normalizados, construídos com base na frequência de sobreposição a elementos reguladores, dentro de cada bloco de DL. Para gerar novas hipóteses sobre o mecanismo de ação dos eQTLs, avaliou-se a topologia da cromatina e distribuição de elementos reguladores-chave, como grau de metilação da lisina 4 da histona H3, nos sítios contendo eQTLs com escores mais elevados. Para FCN1, identificaram-se 406 SNPs (188 eQTLs e 213 SNPs em DL), dos quais 97,5% associados a pelo menos um elemento regulador da expressão gênica em células sanguíneas (P<0,003), distribuídos em 16 blocos de desequilíbrio de ligação em uma sequência que engloba os genes FCN2, OLFM1 e COL5A1, além de FCN1 e vários lincRNAs. Trinta e sete destes SNPs apresentaram escores Z mais elevados, dos quais onze estão sobrepostos a proteínas de ligação, e três a RNAs não codificantes, em domínios topológicos específicos da cromatina. Também se observou uma correlação negativa entre os níveis de expressão de FCN1 e seu gene vizinho, OLFM1, associados a 70 dos 406 SNPs, mas não houve correlação alguma entre a expressão de FCN1 e do seu gene parálogo, a FCN2. Para FCN2, identificou-se apenas quatro SNPs, e para FCN3, dois SNPs em uma região de intensa atividade regulatória. Para MBL2, foram encontrados 9 SNPs em 6 blocos de DL, associados à regulação da expressão deste gene no fígado. Tomados em conjunto, os resultados nos levam a sugerir um forte papel regulatório da região intergênica destes genes, contextualizado por interações de longa distância da cromatina que podem caracterizar importantes regiões intensificadoras da regulação gênica. A partir dessa abordagem integrativa, foi possível priorizar SNPs que podem ser candidatos funcionais em um painel de referência para futuros estudos de associação com foco em genes do complemento, em doenças complexas.
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