Perfil genômico dos tumores adrenais pediátricos

Abstract

Resumo: Os tipos histológicos e localizações dos tumores diagnosticados em pacientes portadores de mutação hereditária no gene TP53 são semelhantes aos encontrados nos pacientes com mutação esporádica no TP53. Entretanto, os pacientes com mutação hereditária tendem a desenvolver os tumores mais precocemente. O tecido adrenocortical é aparentemente muito mais sensível à perda da atividade da proteína p53, especialmente nos primeiros anos de vida quando comparado ao córtex adrenal adulto. Em adição, mais de 50% dos tumores do córtex adrenal (TCA) de crianças apresentam algum tipo de mutação no TP53. Células de TCA com mutação no TP53 apresentam mais perdas e ganhos de cromossomos do que TCA sem mutação no TP53. Acredita-se que a mutação isolada no gene TP53 é insuficiente para o desenvolvimento tumoral, sendo necessário contribuições de outros fatores genéticos e/ou ambientais para o inicio da tumorigênese. Carcinoma adrenocortical pediátrico (CCA) é um tumor raro, maligno, e com prognóstico reservado. O objetivo deste trabalho foi analisar 37 TCAs de crianças pelo sequenciamento genômico completo, sequenciamento do exoma e/ou sequenciamento do transcriptoma. O critério de seleção dos TCAs (carcinomas e adenomas) considerou a distribuição dos diferentes tipos histológicos (benigno e maligno), presença ou ausência de mutação no gene TP53, TCAs com a mutação TP53 R337H, ou outras mutações no gene TP53 com elevada penetrância. A perda de heterozigose (LOH) do braço curto do cromossomo 11 (ch11p) ocorreu em 91% dos casos, e em todos os casos analisados a perda foi do cromossomo materno. O gene IGF-2, localizado dentro de um conjunto de genes sob controle de imprinting no ch11p, apresentou elevada expressão em 100% dos tumores analisados. Mutações no gene TP53 em combinação com LOH do cromossomo 17 (ch17) foi observado em 28/37 casos de TCAs (76%), quando comparado com TCAs que apresentaram o p53 selvagem. LOH dos cromossomos ch11p e ch17 ocorreu no início da tumorigênese, sugerindo serem estes eventos iniciadores da formação tumoral. Outras alterações genéticas encontradas nos TCAs incluem mutações somáticas recorrentes nos genes ATRX, CTNNB1, e integração do virus herpes humano-6 (HHV6) na região telomérica do ch11p. O pior prognóstico foi identificado nos pacientes com CCAs que apresentaram mutações no TP53 e ATRX associadas a outras anormalidades genômicas, incluindo as variações estruturais complexas. No conjunto, estes resultados demonstram o caráter, a ordem temporal e o possível significado prognóstico de alterações genéticas fundamentais nos TCAs pediátricos, como também delinearam uma proposta de modelo da tumorigênese no córtex adrenal do grupo pediátrico. Palavras-chave: Tumor de córtex adrenal; criança; genoma; TP53; mutação.

Abstract: The spectrum of tumors in patients with TP53 germline mutation is similar to that found in sporadic tumors, but inherited tumors tend to develop much earlier. The adrenocortical tissue of younger children are highly sensitive to the loss of p53 activity, much more than the adult adrenal cortex, and over 50% of the adrenocortical tumours (ACT) of children have some kind of TP53 mutation. ACT cells with TP53 mutations exhibit more deletions and gains of chromosomes than ACTs without TP53 mutation. It is believed that cells with TP53 mutations to undergo transformation require contributions from environmental contaminants and / or other mutations to initiate tumorigenesis. Pediatric adrenocortical carcinoma is a rare malignancy with poor prognosis. Here we analyzed 37 childhood ACTs by whole genome, whole exome and/or transcriptome sequencing. The criteria for selecting ACTs (carcinomas and adenomas) considered the well-known distribution of different ACT types, including benign and malignant tumors, presence or absence of mutations in the TP53 gene, and also ACTs with the TP53 R337H mutation or other mutation in the TP53 gene with higher penetrance. Loss of heterozygosity (LOH) of chromosome 11p occurred in 91% of ACTs and all informative cases selected against the maternal chromosome. IGF2, which is located within a cluster of imprinted genes on chromosome 11p, was overexpressed in 100% of the tumors. TP53 mutations and chromosome 17 LOH with selection against wild-type TP53 were observed in 28 ACT cases (76%). Copy neutral- LOH of chromosomes 11p and 17 occurred early during tumorigenesis, suggestive of tumor driver events. Additional genetic alterations included recurrent somatic mutations in ATRX and CTNNB1, as well as integration of human herpesvirus-6 (HHV6) in the telomeric region of chromosome 11p. A very poor outcome was predicted by concomitant TP53 and ATRX mutations and associated genomic abnormalities, including massive structural variations and a high background mutation rate. Collectively, these findings demonstrate the nature, timing and potential prognostic significance of key genetic alterations in pediatric ACT and outline a hypothetical model of pediatric adrenocortical tumorigenesis. Keywords: Adrenocortical tumour; children; genome, TP53; mutation.