Participação do sistema serotonérgico na depressão associada ao modelo animal da DP6-OHDA

Abstract

Resumo: Depressão é um distúrbio psiquiátrico frequente em pacientes com doença de Parkinson (DP), cuja causa ainda não foi elucidada. A hipótese da neurodegeneração crônica natural da DP defende que a redução de monoaminas, como a dopamina (DA), a serotonina (5-HT) e a noradrenalina (NA) é a causa da depressão. No entanto novas evidências sugerem que a inflamação crônica pode ser um dos processos patológicos causadores da depressão. Consideramos a hipótese de que a neuroinflamação esteja relacionada com o comportamento tipo depressivo observado nos modelos animais da DP, através da alteração do sistema serotonérgico. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi investigar a participação do sistema serotonérgico na depressão associada ao modelo animal da DP utilizando a 6-OHDA assim como avaliar o efeito antidepressivo dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), piroxicam e celecoxibe. Para este estudo foram utilizados ratos Wistar machos, de aproximadamente 3 meses de idade, pesando entre 280 a 300 g. O trabalho foi dividido em 5 experimento, sendo eles: 1) caracterização da depressão no modelo animal da DP induzido pela 6-OHDA, 2) reversão do comportamento tipo-depressivo e envolvimento do sistema 5-HT, 3) avaliação do efeito antidepressivo de drogas anti-inflamatórias, 4) avaliação do efeito antidepressivo do piroxicam na depressão no modelo animal da DP - 6-OHDA e 5) envolvimento do sistema serotonérgico no efeito antidepressivo do piroxicam. Os resultados deste estudo demonstraram que o modelo animal da DP 6-OHDA foi capaz de produzir comportamento tipo depressivo em ratos e promover déficits de DA no estriado e 5-HT e NA no hipocampo. Estes comportamentos tipo depressivos e a redução dos níveis hipocampais de 5-HT foram revertidos com o tratamento prolongado de drogas antidepressivas, sertralina, venlafaxina e nortriptilina tal como o l-triptofano (precursor da 5-HT). O terceiro experimento demonstrou que o tratamento agudo e prolongado de piroxicam e celecoxibe exerceram efeitos antidepressivos nos teste de natação forçada (NF) e no modelo de depressão do estresse crônico moderado (CMS), respectivamente. Quando administrado a animais lesados com 6-OHDA por 21 dias o piroxicam foi capaz de impedir o aparecimento do comportamento tipo depressivo nos testes de NF e de preferência por sacarose assim como a redução de 5-HT hipocampal. O efeito antidepressivo do piroxicam, administrado agudamente, foi bloqueado pelo pizotifeno um antagonista não seletivo de 5-HT. Em conclusão, demonstramos que a depressão esta presente no modelo animal da DP 6-OHDA, podendo ser revertida tanto com drogas antidepressivas ou l-triptofano quanto por AINEs. Desta forma, sugerimos que a depressão associada ao modelo animal de DP 6-OHDA esta relacionada à alteração no sistema serotonérgico causada pelo menos em parte por um processo de neuroinflamação e que o efeito antidepressivo dos AINEs celecoxibe e piroxicam estão ligado a sua capacidade de inibir este processo inflamatório e consequentemente a redução de 5-HT central.