Avaliação do efeito do baclofeno sobre o padrão de consumo de álcool em camundongos submetidos a um modelo de adição

Abstract

Resumo: Na busca de medicamentos para tratar a dependência de drogas, muitos modelos animais foram desenvolvidos. Nós adaptamos e validamos um modelo de dependência para camundongos, que permite a caracterização dos diferentes padrões de consumo de etanol. Este modelo é baseado em um paradigma de três garrafas por livre-escolha, que permite estudar o consumo de álcool, quando as soluções possuem sabor menos palatável por meio da adição de quinino, um estímulo gustativo amargo provavelmente aversivo. O modelo possui validade de face (consumo de álcool a longo prazo, ansiedade aumentada durante a abstinência de álcool e ingestão persistente apesar de adulteração das soluções de etanol com quinino); validade preditiva, quando testado com naltrexona e, também, confiabilidade (o modelo foi replicado em vários estudos). Em um desses estudos observou-se que os camundongos caracterizados como "adictos" exibiam diferentes níveis de transcrição dos genes Gabbr1 e Gabbr2 em diversas áreas do cérebro relacionadas ao comportamento aditivo. Como estes genes estão relacionados ao GABAB receptor, decidimos estudar o efeito de um agonista desse receptor sobre o consumo de etanol neste modelo de adição. Sessenta camundongos Swiss machos foram alojados individualmente e foram oferecidas soluções de etanol (5% e 10%) e água em um paradigma de livre escolha que consiste em quatro fases: aquisição (AC: 10 semanas), abstinência (W: 2 semanas), reapresentação (RE: 2 semanas) e adulteração (com quinino) (AD: 2 semanas). Os camundongos controle (n = 10) tiveram acesso somente à água. Os camundongos foram caracterizadas como: Adictos (A, n = 15: preferência por etanol durante todas as fases e sem haver redução no consumo de etanol quando adulterado), bebedor pesado (H, n = 16: preferência por etanol durante a fase de AC com uma redução no consumo de etanol quando adulterado) e bebedor de leve (L, n = 20: preferência por a água e baixo consumo de etanol durante todas as fases). Após a classificação, o etanol foi retirado durante quatro dias e, em seguida, metade dos animais dos grupos A, H e L receberam baclofeno intra-peritonealmente (i.p) (0, 1,25, 2,5 e 5,0 mg / kg, administrado aleatoriamente com 4 dias de abstinência entre cada dose) e os demais receberam solução salina. Trinta minutos depois, etanol e água foram oferecidos. O grupo controle recebeu as 3 doses de baclofen e 30 minutos depois obteve acesso à água (para verificar o efeito do baclofeno sobre o comportamento consumatório). O baclofeno reduziu o consumo de etanol apenas no grupo H. O grupo "adicto”, mesmo após o tratamento com baclofeno, apresentou uma "perda de controle" sobre o consumo de etanol. A ativação do receptor GABAB é necessária para o equilíbrio entre as subunidades GABAB1 e GABAB2 e, portanto, os níveis de transcrição genética desproporcionais observados em camundongos "adictos" poderiam explicar essa falta de resposta ao tratamento com baclofeno.