Investigação do potencial terapêutico do mediador lipídico pró-resolução da inflamação Protectina DX sobre as respostas comportamentais de diferentes comorbidades associadas ao diabetes mellitus tipo 1 induzido experimentalmente em ratos
Resumo
Resumo: A Protectina DX (PDX), um mediador lipídico pró-resolução da inflamação, possui potencial terapêutico em diversas condições médicas devido às suas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes. Tendo em vista doenças com características inflamatórias e oxidativas, como o diabetes mellitus, torna-se necessário explorar o potencial terapêutico da PDX no tratamento do diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) e as comorbidades associadas, incluindo dor neuropática diabética, depressão e ansiedade. Estas condições compartilham mecanismos fisiopatológicos comuns, como o aumento na produção de espécies reativas de oxigênio. No presente estudo investigamos, em ratos com DMT1 induzido, a eficácia da PDX no alívio da dor neuropática (alodinia mecânica; experimento 1), comportamentos do tipo ansiedade e do tipo depressivo (experimento 2). Além disso, estudamos se o tratamento com a PDX induziria efeitos antioxidantes no hipocampo, no córtex pré-frontal e no plasma sanguíneo (experimento 3). Após 2 semanas de indução de DMT1 com estreptozotocina (60 mg/kg) em ratos Wistar (110 animais), PDX (1, 3 e 10 ng/animal; injeção ip de 200 ?l/animal) foi administrada continuamente nos dias 14, 65, 18, 21, 24 e 27 após a indução do diabetes. Todas os experimentos foram realizados em grupos independentes de ratos. A PDX aumentou consistentemente o limiar mecânico ao longo do estudo em todas as doses, indicativo de efeito antinociceptivo. Para avaliação das respostas de ansiedade, os animais foram submetidos aos testes de labirinto em cruz elevado (dia 26) e campo aberto (dia 28), enquanto para comportamento tipo depressivo, os animais foram submetidos ao teste de natação forçada modificado (sessão teste no dia 28, com pré-teste no dia 27). Todas as doses da PDX preveniram eficazmente os comportamentos de tipo depressivo e de ansiedade, em comparação com ratos com DMT1 tratados com veículo salina. O tratamento com a PDX protegeu significativamente contra o aumento dos parâmetros de estresse oxidativo no hipocampo, córtex pré-frontal e plasma sanguíneo. Os animais tratados melhoraram os parâmetros diabéticos, apresentando ganho de peso e níveis reduzidos de glicemia em ratos com DMT1. Esses achados sugerem que a PDX apresenta ação do tipo antidepressiva e ansiolítica em animais com DMT1 induzido, além de melhorar parâmetros relacionados ao quadro diabético. Vale ressaltar que a PDX também apresentou ação protetora demonstrada pelos efeitos antioxidantes. Assim, o tratamento com a PDX pode ser um candidato promissor para aliviar parâmetros da condição diabética e melhorar comorbidades altamente incapacitantes, como dor neuropática e distúrbios emocionais associados ao DMT1. Abstract: ABSTRACT Protectin DX (PDX), a specialized pro-resolving lipid mediator, presents potential therapeutic applications across various medical conditions due to its antiinflammatory and antioxidant properties. Since type-1 diabetes mellitus (T1DM) is a disease with inflammatory and oxidative profile, there is an urgent need to explore the use of PDX in addressing T1DM and its associated comorbidities, including diabetic neuropathic pain, depression, and anxiety. These conditions share common pathophysiological mechanisms, such as increased reactive oxygen species production. In the current study we investigated, in rats with induced T1DM, the PDX's effectiveness in alleviating neuropathic pain (mechanical allodynia; experiment 1), anxiety-like and depressive-like (experiment 2) behaviors. Also, we studied whether the PDX treatment would induce antioxidant effects in the hippocampus, prefrontal cortex, and blood plasma (experiment 3). After 2 weeks of T1DM induction with streptozotocin (50 mg/kg) in Wistar rats (110 individuals), PDX (1, 3, and 10 ng/animal; i.p. injection of 200 ?l/animal) was administered continuously on days 14, 16, 18, 21, 24, and 27 after diabetes induction. All experiments were carried out in independent groups of rats. PDX consistently increased the mechanical threshold throughout the study at all doses, indicative of antinociceptive effect. For evaluating anxiety responses, animals were submitted to the elevated plus maze (day 26) and open field (day 28) tests, while for depressive-like behavior, the animals were tested in the modified forced swimming test (session test on day 28, with a pre-test session on day 27). All PDX doses effectively prevented the depressive-like and anxiety-like behaviors, compared to vehicle-treated T1DM rats. Beneficially, PDX significantly protected against oxidative stress in hippocampus, prefrontal cortex and blood plasma. Treated animals had ameliorated diabetic parameters by promoting weight gain and reducing hyperglycemia from T1DM rats. These findings suggest that PDX presents an antidepressant-like and anxiolytic-like action in animals with induced- T1DM, in addition to improving parameters related to the diabetic condition. It is worth noting that PDX also presented a protective action demonstrated by antioxidant effects. Thus, PDX treatment may be a promising candidate to alleviate parameters of the diabetic condition and improve highly disabling comorbidities such as neuropathic pain and emotional disturbances associated with T1DM.
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