Efeito de fármacos adenosinérgicos em um modelo animal de mania

Abstract

Resumo: O transtorno bipolar é caracterizado pela alternância entre episódios depressivos e maníacos. A fisiopatologia deste transtorno ainda não está totalmente esclarecida, mas acredita-se que haja um envolvimento do sistema adenosinérgico. Evidências clínicas mostram que o tratamento adjuvante com fármacos adenosinérgicos é eficaz especialmente na redução de comportamentos maníacos. O objetivo do presente trabalho foi avaliar o efeito de fármacos adenosinérgicos no modelo animal de hiperlocomoção induzida por metilfenidato, um modelo de mania. Para isto, utilizamos camundongos Swiss, machos e fêmeas, que foram randomicamente distribuídos entre os grupos experimentais. Previamente, realizamos a padronização do modelo animal proposto e a determinação do efeito "per se" dos fármacos utilizados neste estudo. Em seguida, realizamos a avaliação do efeito da administração aguda e repetida de fármacos adenosinérgicos no modelo de hiperlocomoção induzida por metilfenidato. Nos experimentos agudos, os camundongos foram tratados com alopurinol (50 e 200 mg/Kg i.p.), dipiridamol (20 mg/Kg i.p.), inosina (50 mg/Kg i.p.) ou haloperidol (0,05 mg/Kg), seguidos da administração de metilfenidato (5 mg/Kg), e posteriormente foi avaliada a sua atividade locomotora, que foi realizada em uma caixa de movimentação automatizada durante 20 minutos. A avaliação do efeito repetido destes fármacos foi realizada após 14 dias de tratamento (alopurinol 25 mg/Kg i.p.; dipiridamol 20 mg/Kg i.p. e inosina 50 mg/Kg i.p.), sendo que o metilfenidato foi administrado no 15º dia, seguido da avaliação da atividade locomotora. Por fim, realizou-se uma avaliação da administração prévia de aminofilina (2 mg/kg) ao dipiridamol para a avaliação da mediação adenosinérgica. Observou-se que o metilfenidato foi capaz de aumentar o comportamento motor dos camundongos, porém administração aguda e repetida de alopurinol e inosina não foi capaz de reduzir esta hiperativação locomotora. Por outro lado, o tratamento agudo e repetido com dipiridamol reduziu a hiperlocomoção induzida pelo metilfenidato, mostrando um possível efeito tipo antimaníaco. A administração de aminofilina previamente bloqueou os efeitos do dipiridamol, no modelo de hiperlocomoção induzida por metilfenidato, sugerindo que o efeito do dipiridamol é mediado pela transmissão adenosinérgica. Estes resultados nos permitem concluir que o dipiridamol, ao contrário do alopurinol e da inosina, possui uma atividade antimaníaca no modelo animal proposto, e sugere-se que este efeito seja dependente de receptores adenosinérgicos.

Abstract: Bipolar disorder is characterized by alternating depressive and manic episodes. The pathophysiology of this disorder is still not fully understood, but it is believed that there is an involvement of the adenosinergic system. Clinical studies show that adjunctive treatment with adenosinergic drugs is effective in reducing manic behaviors. The present work aimed to evaluate the effect of adenosinergic drugs on methylphenidate(MPH)-induced hyperlocomotion, a model of mania. For this, adult Swiss mice were randomly distributed among the experimental groups. Previously, it is performed a standardization of the methylphenidate-induced hyperlocomotion model. Moreover, it is also evaluated the effect of tested drugs alone ("per se" effect). Then, it is studied the effect of acute and repeated administration of adenosinergic drugs in MPH-induced hyperlocomotion. In the acute experiments, female and male mice were treated with allopurinol (50 and 200 mg/Kg i.p.), dipyridamole (20 mg/Kg i.p.), inosine (50 mg/Kg i.p.) or haloperidol (0.05 mg/Kg), followed by administration of methylphenidate (5 mg/Kg), and subsequently, their locomotor activity was evaluated, which was performed in an automated movement box for 20 minutes. These same drugs were also studied after repeated (14 days) treatment in male mice (allopurinol 25 mg/Kg i.p.; dipyridamole 20 mg/Kg i.p. and inosine 50 mg/Kg i.p.). MPH was administered on the 15th day, followed by an evaluation of the locomotor activity. Finally, the previous administration of aminophylline (2 mg/kg), an antagonist of adenosine receptors, to dipyridamole was carried out for the evaluation of an adenosinergic mediation. MPH was able to increase the locomotor activity of mice, but acute and repeated administration of allopurinol and inosine was not able to reduce this hyperactivity. On the other hand, acute and repeated treatment with dipyridamole reduced MPH-induced hyperlocomotion, showing an antimanic-like effect. Previous administration of aminophylline blocked the effect of dipyridamole in the MPH-induced hyperlocomotion, suggesting that this effect of dipyridamole is mediated by the adenosinergic system. These results allow us to conclude that dipyridamole, unlike allopurinol and inosine, has an antimanic-like activity, which is dependent on adenosinergic receptors.