Chelation-assisted transition metal-catalyzed C-H chalcogenylation of chalcogenophenes and arenes

Abstract

Resumo: Esta tese descreve o desenvolvimento de um novo método para a calcogenilação direta regiosseletiva de calcogenofenos e arenos usando dois sistemas catalíticos diferentes. O primeiro sistema envolve uma reação catalisada por paládio com 2- (metiltio)amida, enquanto o segundo sistema envolve uma reação catalisada por cobre com 2-(4,5-diidrooxazol-2-il)anilina como grupo direcionador.Desta forma, caminhos sintéticos com melhor economia de passos e átomos podem ser alcançados para a preparação de novos compostos organocalcogenados. O estudo começou testando diferentes condições de reação para a calcogenilação direta na posição C3 da N-(2-(metiltio)fenil)furan-2-carboxamida (3a) usando Pd(II). Os estudos de otimização foram iniciados com o composto (3a) e disseleneto de difenila (9a), sendo avaliados vários parâmetros, como fonte de catalisador de paládio, quantidade de catalisador, estequiometria da reação, solvente, tempo, aditivos e atmosfera do sistema. As condições de reação otimizadas forneceram 98% de rendimento isolado da N-(2-(metiltio)fenil)-3-(fenilselanil)furan-2-carboxamida (10a) usando Pd(OAc)2 (2,5 mol%) como catalisador e CuBr2 (0,33 Equivalentes) como aditivo em N,N-dimetilformamida (DMF) como solvente, sob temperatura de 100 °C por 24 h. Por outro lado, os resultados relativos à calcogenilação direta C3 regiosseletiva da 2-(4,5-diidrooxazol-2-il)amida como grupo orientador foram apresentados no segundo projeto. Este protocolo desenvolve a calcogenilação direta C3 regiosseletiva de N-(2-(4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)furan-2-carboxamida (5a) com Cu(II). Da mesma forma, a otimização da reação começa a partir dos reagentes de partida (5a) e disseleneto de difenila (9a), e vários parâmetros desta reação foram analisados, incluindo estequiometria da reação, quantidade de catalisador, diferentes bases, ligantes, atmosfera do sistema, tempo e temperatura. A condição de reação aprimorada proporcionou 73% de produto N-(2-(4,5-dihidrooxazol-2- il)fenil)-3-(fenilselanil)furan-2-carboxamida (11a) empregando Cu(OAc)2 (1,0 Equivalente) como catalisador, TMEDA (N,N,N',N'-Tetrametiletilenodiamina) (1,0 Equivalente) como ligante e base Na2CO3 (2,0 Equivalentes) em sulfóxido de dimetila (DMSO) a 80 0C de temperatura por 8 h sob atmosfera inerte de argônio. As estruturas de 10a e 11a foram investigadas por Espectrometria de Massas acoplada à Cromatografia Gasosa (GC-MS), Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de 1H e de 13C, como também experimentos de RMN bidimensional, como correlação heteronuclear (1H-13C) de ligação direta (HSQC) e correlação heteronuclear (1H-13C) à longa distância (HMBC). Os dados espectroscópicos confirmaram a regiosseletividade da reação na posição C3 da N-(2-(metiltio)fenil)furan-2- carboxamida (3a) de da N-(2-(4,5-dihidrooxazol-2-il)fenil) furan-2-carboxamida (5a), como também regiosseletividade C2 em diferentes arenos substituídos. A regiosseletividade C3 das reações foi adicionalmente confirmada por por difração de raios X de monocristal de 10a e 11a. O escopo da reação usando 2-(metiltio)amidas foi investigado, sendo preparados 23 novos organoselenetos, derivados de furanos, benzo[b]furanos, tiofenos, benzo[b]tiofenos e arenos (C2-selanilados) com bons a excelentes rendimentos.

Abstract: This thesis describes the development of a novel method for the regioselective direct chalcogenylation of chalcogenophenes and arenes using two different catalyst systems. The first system involves a palladium-catalyzed reaction with 2-(methylthio)amide, while the second system involves a copper-catalyzed reaction with 2-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)aniline as a directing group. In this way, synthetic "shortcuts" with improved step and atom economy can be achieved for the preparation of new organochalcogen compounds. The study started by testing different reaction conditions for the envisioned regioselective C3 direct chalcogenylation of N-(2-(methylthio)phenyl)furan-2-carboxamide (3a) with Pd(II). The optimization studies were started with compound (3a) and diphenyl diselenide (9a) evaluating several parameters such as the palladium catalyst source, catalyst amount, reaction stoichiometry, solvent, time, additives, and system atmosphere. The optimized reaction conditions gave 98% isolated yield of N-(2-(methylthio)phenyl)-3-(phenylselanyl)furan-2-carboxamide (10a) using Pd(OAc)2 (2.5 mol%) as catalyst and CuBr2 (0.33 Equivalents) as additive in N,N-dimethylformamide (DMF) as solvent at temperature of 100 °C for 24 h. On the other hand, the results related to the regioselective C3 direct chalcogenylation of chalcogenophenes by copper catalyst using the 2-(4,5- dihydrooxazol-2-yl)aniline as a directing group were presented in the second project. This protocol begins the regioselective C3 direct chalcogenylation of N- (2-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenyl)furan-2-carboxamide (5a) with Cu(II). Similarly, the reaction optimization begins from the starting reagents (5a) and diphenyl diselenide (9a), and several parameters of this protocol were analyzed including reaction stoichiometry, amount of catalyst, different bases, ligand sources, system atmosphere, time and temperature of the reaction. The reaction condition afforded 73% product of N-(2-(4,5-dihydrooxazol-2- yl)phenyl)-3-(phenylselanyl)furan-2-carboxamide (11a) employing Cu(OAc)2 (1.0 Equivalent) as catalyst, TMEDA (N,N,N?,N?-Tetramethylethylenediamine) (1.0 Equivalent) as ligand and Na2CO3 (2.0 Equivalent) base in Dimethyl sulfoxide (DMSO) solvent at 80 0C of temperature for 8 h under inert atmosphere of argon. The structures of 10a and 11a were investigated by Mass Spectrometry coupled with gas chromatography (GC-MS), 1H and 13C Nuclear Magnetic Resonance (NMR), Heteronuclear (1H-13C) Single Quantum Correlation (HSQC), and Heteronuclear (1H-13C) Multiple Quantum Correlation (HMBC) experiments. Spectroscopic data confirmed the regioselectivity of the reaction at the C3 position of N-(2-(methylthio)phenyl)furan-2-carboxamide (3a), N-(2-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenyl)furan-2-carboxamide (5a), and C2 position of different substituted arenes. The reaction scope led to the regioselective preparation of several C3-selanylated furans, benzo[b]furan, thiophene, benzo[b]thiophene, and C2-selanylated arenes in good to excellent yields. Similarly, the structural characterization of the scope compound 3-((4- chlorophenyl)selanyl)-N-(2-(methylthio)phenyl)furan-2-carboxamide (10b) and N-(2-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenyl)-3-(phenylselanyl)furan-2-carboxamide (11a) were also confirmed by single crystal X-ray diffraction (XRD), the reaction regioselectivity established at the C3 position of furans, benzo[b]furan, thiophene, benzo[b]thiophene.