Variação de ausência e presença de genes KIR está associada com hepatite B crônica e com a progressão para o carcinoma hepatocelular na população do Vietnã
Resumo
Resumo: Existem aproximadamente 257 milhões de pessoas (2018) no mundo infectadas pelo vírus da hepatite B (HBV). Em 2015, houve um total de 887.000 mortes decorrentes desta infecção e suas complicações. A prevalência de infecção pelo HBV no Vietnã é uma das mais altas do mundo, variando de 8,8% a 19%. A infecção crônica pode aumentar o risco de desenvolvimento do carcinoma hepatocelular na magnitude de 5 até 100 vezes. Parte da resposta imune contra a infecção por HBV é mediada por células natural killer (NK) e seus receptores ativadores e inibidores, que são cruciais no controle e resolução da infecção. Os genes KIR codificam receptores polimórficos das células NK que foram associados a diversas doenças. O polimorfismo desses genes influencia na habilidade das células NK em reconhecer seus alvos e consequentemente na resposta contra células infectadas e neoplásicas. O objetivo do presente estudo é verificar se a variação de ausência e presença de genes KIR altera a suscetibilidade à infecção crônica pelo HBV, assim como a progressão da doença para condições clínicas mais graves. Analisamos uma amostra de 497 pacientes com infecção crônica e 140 controles provenientes do Vietnã, que foram genotipadas pela técnica de reação em cadeia da polimerase utilizando oligonucleotídeos iniciadores específicos (PCR-SSP) multiplex seguida de análise da curva de dissociação. As frequências de presença ou ausência de cada um dos 14 genes KIR e dois pseudogenes foram obtidas por contagem direta. A análise de associação foi realizada a partir de tabelas de contingência 2x2 utilizando o método de "minlike" que foi aplicado para calcular odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95%. Foram realizadas correções para múltiplos testes pelo método de false discovery rate (FDR). Ainda, foram realizados testes de regressão logística binária para verificar a independência das associações encontradas. A presença do grupo alélico funcional de KIR2DS4 (OR = 1,95; pc = 0,04) foi associada com maior uma sucetibilidade para infecção crônica. Isto que sugere que os de sinais ativadores destes receptores estão associados a um maior risco para a infecção crônica. O genótipo B/x ou haplótipo B foi associado com proteção contra o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular (OR = 0,54; pc = 0,04). A presença do haplótipo B provavelmente torna as células mais responsivas contra células neoplásicas e protege os indivíduos infectados por HBV de desenvolverem carcinoma hepatocelular pela ação ativadora dos seus receptores. Abstract: Approximately 257 million people (2018) are infected with hepatitis B virus (HBV). In 2015, there were 887,000 deaths from this infection and its complications. HBV infection prevalence in Vietnam (8.8% to 19%) is one of the highest in the world. Chronic HBV infection may increase the risk of developing hepatocellular carcinoma in 5 to 100 times. Immune response against HBV infection is mediated in part by NK cells and their activators and inhibitors receptors, which are crucial in controlling and resolving the infection. KIR genes encode NK cell polymorphic receptors that have been associated with various diseases. The polymorphism of these genes influences the ability of NK cells to recognize their targets and consequently in their response against infected and neoplastic cells. The present study aims to verify if there is an association of presence and absence of these genes with differential susceptibility to HBV infection and progression in more severe clinical conditions. We analyzed a sample of 497 patients with chronic infection and 140 controls from Vietnam, which were genotyped by multiplex polymerase chain reaction using specific primers (PCRSSP) followed by an analysis of melting curve. The frequency of presence or absence of each of the 14 KIR genes and two pseudogenes were obtained by direct counting. Association analysis was performed with 2x2 contingency tables using the "minlike" method, that was applied in order to calculate odds ratio (OR) and 95% confidence intervals. Corrections were performed for multiple tests using the false discovery rate (FDR) method. Furthermore, binary logistic regression tests were carried out to verify independence of the associations found. The presence of the functional allelic group of KIR2DS4 (OR = 1.95; pc = 0.04) was associated with higher susceptibility to chronic infection. It suggested that the activating signals of these receptors are associated with a greater risk for chronic infection. The B/x genotype or haplotype B was associated with protection against the development of hepatocellular carcinoma (OR = 0.54; pc = 0.04). The presence of haplotype B probably makes cells more responsive against neoplastic cells and protects HBV-infected individuals from developing hepatocellular carcinoma through activating signals of their gene receptors.
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