Ineficácia da saxagliptina como droga neuroprotetora em ratos lesados pela 6-OHDA

Abstract

Resumo: Existe um interesse crescente na investigação de um fármaco hipoglicêmico para o tratamento da Doença de Parkinson (DP), uma vez que foram verificados mecanismos em comum entre DP e Diabetes Mellitus (DM) e vários desses compostos mostraram potenciais efeitos neuroprotetores, dentre eles a classe dos inibidores dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Portanto, o presente estudo investigou os efeitos da saxagliptina (inibidor DPP-4) na função motora utilizando os testes do campo aberto (CA) e rotarod (RT), e na cognição por meio do teste de reconhecimento de objetos (RDO) no modelo animal de DP induzido por 6- hidroxidopamina (6-OHDA) em ratos. Os animais receberam uma infusão bilateral de 6-OHDA na substância negra (SN) e, após 24 horas, iniciou-se o tratamento com Saxagliptina (1 mg/kg, v.o.) uma vez ao dia, durante 21 dias. A lesão nigrostriatal promoveu hipolocomoção no CA e RT, comprometimento da memória no teste de RDO e também redução dos neurônios imunorreativos à tirosina hidroxilase (TH-ir). No entanto a saxagliptina não melhorou a função motora e, surpreendentemente, a droga promoveu prejuízo cognitivo. Nossos resultados indicam que o tratamento com saxagliptina não foi capaz de reverter o prejuízo produzido pela 6-OHDA nos testes analisados, além de ter prejudicado a memória dos animais neste modelo. Portanto, são necessários mais estudos para elucidar os efeitos destes fármacos em modelos animais da DP e especialmente os seus efeitos na memória a fim de esclarecer se as diferenças entre as gliptinas podem resultar em efeitos farmacológicos distintos ou se estas diferenças são relativas à particularidade deste modelo de DP. Palavras-chave: Doença de Parkinson; GLP-1; inibidores DPP-4; Saxagliptina; teste de reconhecimento de objetos; 6-OHDA.

Abstract: There is a growing interest in the investigation of a hypoglycemic agent for PD and Diabetes Mellitus (DM) have been reported. In addition, several hypoglycemic drugs have showed potential neuroprotective effects. A class of these drugs is composed by the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors. Therefore, the present study investigated the effects of saxagliptin (DPP-4 inhibitor) in motor function using the open field (OFT) and rotarod tests. Moreover, cognition was evaluated using the novel object recognition test (NOR) in the animal model of PD induced by 6-hydroxydopamine (6-OHDA) in rats. Animals received a bilateral infusion of 6-OHDA in the substantia nigra (SN) and, after 24 hours, they started to receive treatment with Saxagliptin (1 mg/kg, p.o.) once daily, for 21 days. The nigrostriatal injury promoted a hypolocomotion in the OFT and rotarod, memory impairment in the NOR test and also a reduction of tyrosine hydroxylase immunoreactive (TH-ir) neurons. However, saxagliptin did not improve motor function and, surprisingly, the drug promoted cognitive decline. Therefore, our results indicate that treatment with saxagliptin was unable to reverse the impairment produced by 6- OHDA in the tests analyzed. Additionally, the drug worsened the memory of animals in this model. Thus, more studies are needed to elucidate the effects of these drugs in PD animal models and especially its effects in memory to clarify if differences between gliptins may result in distinct pharmacological effects or if these differences are relative to the particularity of this PD model. Keywords: Parkinson's disease; GLP-1; dpp-4 inhibitors; Saxagliptin; novel object recognition test; 6-OHDA