Variabilidade dos genes FTO, RAGE e MMP9 no diabetes gestacional

Abstract

Resumo: O Diabetes mellitus Gestacional (DMG) é caracterizado como qualquer grau de intolerância à glucose com a primeira detecção durante a gravidez. O DMG afeta cerca de 5 a 7% das gestações e está associado ao risco aumentado de complicações para a gestante e feto. O diagnóstico precoce e o tratamento do DMG minimizam a morbimortalidade associada à patologia. O objetivo do trabalho foi avaliar a associação de polimorfismos de nucleotídeo único dos genes FTO (fat mass and obesity-associated protein, proteína associada à obesidade e ao acúmulo de gordura; rs9930506), RAGE (receptor for advanced glycation end products, receptor para produtos finais de glicação avançada; rs3134945) e MMP9 (matrix metalloproteinase 9, metaloprotease de matriz 9; rs17576) com o DMG e a correlação destas variações com os marcadores bioquímicos de perfil lipídico (colesterol total, colesterol-HDL, colesterol-LDL, triglicérides), perfil glicêmico (glicose, HbA1c, 1,5-AG), função renal (ureia, creatinina) e dados clínicos das gestantes estudadas (idade, semana gestacional, peso, IMC, pressão arterial, história familiar para DM). O gene FTO tem sido associado à obesidade, diabetes e hipertensão. O polimorfismo rs9930506 está localizado no intron 1 do gene FTO (A>G) e o alelo G menos frequente foi associado à obesidade em diferentes populações. Os genes RAGE e MMP9 têm sido associados às complicações do diabetes. O polimorfismo rs3134945 está localizado na região 5'UTR do gene RAGE (A>C) e o polimorfismo rs17576 no éxon 6 do gene MMP9 (A>G). Os polimorfismos rs9930506 e rs3134945, respectivamente dos genes FTO e RAGE, não foram associados ao diabetes gestacional na amostra em estudo. O polimorfismo rs17576 do gene MMP9 foi associado ao diabetes gestacional. As frequências alélicas e genotípicas deste polimorfismo diferiram (P<0,05) entre os grupos em estudo. Portadoras do alelo de risco G apresentaram 1,8 vezes (OR 1,77, IC 95% 1,14-2,74) mais chance em desenvolver diabetes gestacional quando comparadas às portadoras do alelo A. As frequências dos alelos menos comuns em gestantes saudáveis para os polimorfismos rs9930506 do gene FTO (alelo G: 39,7%, IC 95% 35-46) e do rs3134945 do gene RAGE (alelo C: 13,7%, IC 95%10-18) foram similares a outras populações euro-descendentes e maiores quando comparadas com populações orientais. A frequência do alelo G menos comum para o polimorfismo rs17576 do gene MMP9 no grupo saudável (alelo G: 27,1%, IC 95%22-32%) foi similar a outras populações europeias e menor quando comparada a populações orientais. A presença do alelo menos frequente do polimorfismo rs9930506 do gene FTO (alelo G) foi associado ao incremento ponderal em gestantes saudáveis. Os alelos menos frequentes dos polimorfismos rs3134945 do gene RAGE (alelo C) e rs17576 do gene MMP9 (alelo G) foram associados com o aumento na concentração de marcadores de função renal, respectivamente, nos grupos controle e DMG. Palavras-chave: diabetes gestacional, polimorfismos de nucleotídeo único, variabilidade genética.

Abstract: Gestational diabetes mellitus (GDM) is characterized by any degree of glucose intolerance with the first detection during pregnancy. GDM affects about 5-7% of pregnancies and is associated with increased risk of complications for mother and fetus. GDM early diagnosis and treatment minimize the morbidity and mortality associated with the disease. Our aim was to evaluate whether the single nucleotide polymorphisms in genes FTO (fat mass and obesity-associated protein, rs9930506), RAGE (receptor for advanced glycation end products, rs3134945) and MMP9 (matrix metalloproteinase 9, rs17576) was associated with GDM in a case-control study and correlated with biomarkers for lipid profile (total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, triglycerides), glycemic profile (glucose, HbA1c, 1,5-AG), renal function (urea, creatinine) and clinical data (age, gestational week, weight, BMI, blood pressure, DM family history). The FTO gene has been associated with obesity, diabetes and hypertension. The rs9930506 polymorphism is located in intron 1 of the FTO gene (A>G) and rare G allele was associated with obesity in different populations. The RAGE and MMP9 genes have been linked to diabetes complications. The rs3134945 polymorphism is located in the 5'UTR region of the RAGE gene (A>C) and the rs17576 polymorphism in exon 6 of the gene MMP9 (A> G). Polymorphisms rs9930506 and rs3134945, respectively in FTO and RAGE genes were not associated with GDM in studied sample. The rs17576 MMP9 gene polymorphism was associated with GDM. Genotypic and allelic frequencies for this polymorphism differed (P <0.05) between the groups. The risk allele G carriers were 1.8 times more likely to develop gestational diabetes when compared to allele A carriers (OR 1.77, 95% CI 1.14 to 2.74). The rare alleles frequencies in pregnant healthy women for FTO rs9930506 (allele G: 39.7%; 95% CI 35-46) and rs3134945 RAGE (allele C: 13.7%; 95% CI 10-18) polymorphisms were similar to other euro-descendant populations and higher than orientals. The rare G allele frequency for rs17576 MMP9 gene polymorphism in the healthy group (G allele: 27.1%; 95% CI 22-32%) was similar to others european populations and lower when compared to orientals. The rare allele for FTO rs9930506 gene (allele G) polymorphism was associated with weight increase in healthy pregnant women. Rare alleles for RAGE rs3134945 (allele C) and MMP9 rs17576 (allele G) polymorphisms were associated with increased concentration of renal function markers, respectively, in control group and GDM. Key-words: gestational diabetes, single nucleotide polymorphisms, genetic variability.