Desenvolvimento e validação de métodos espectrofotometricos na região do infravermelho com calibração multivariada para quantificação simultânea de besilato de anlodipino e ramipril em associação farmacêutica sólida

Abstract

Resumo: A associação dos fármacos besilato de anlodipino (BA) e ramipril (RAM) é utilizada, na mesma forma farmacêutica, para tratamento da hipertensão arterial sistêmica, a qual é considerada um grande problema de saúde pública, tanto nacional quanto mundialmente, e apresenta baixas taxas de controle. A espectroscopia na região do infravermelho no modo reflectância difusa pode ser aplicada para quantificar o princípio ativo em cápsulas de baixa dosagem. O objetivo deste estudo foi demonstrar a viabilidade do infravermelho próximo (IVP) e infravermelho médio (IVM), associado à calibração multivariada, de quantificar simultaneamente o ramipril (10,0 mg) e anlodipino (5,0 mg), em cápsulas comerciais. Uma vez que a composição quantitativa dos excipientes dos produtos comerciais não era conhecida, o desenho experimental foi modelado com uma mistura com os principais excipientes. Para IVP, o melhor modelo foi obtido selecionando a região espectral de 7000-4000 cm-1 para ambos os fármacos. Para ramipril, os dados foram pré-processados através da primeira derivada e alisamento Savitzky-Golay seguido por dados centrados na média. O melhor modelo para o anlodipino foi pré-processado pela primeira derivada e alisamento Savitzky-Golay, acrescido da correção do espalhamento de luz (MSC), seguido por dados centrados na média. Em ambos os casos algoritmo PLS1 foi utilizado. Para IVM, o melhor modelo para ramipril e anlodipino foi pré-processado por SNV (standard normal variate) seguido por dados centrados na média. Foi considerado o espectro completo (4000-400 cm-1), utilizando o algoritmo de PLS2. Os modelos, IVP e IVM, foram construídos usando duas variáveis latentes, proporcionando RMSEP inferior a 2,8 mg/g para os dois analitos. O método foi validado de acordo com os respectivos regulamentos nacionais (ANVISA) e recomendações internacionais (ASTM E1655-05) através da estimativa de figuras de mérito, tais como exatidão, precisão, linearidade, sensibilidade analítica, seletividade, bias e desvio previsão residual (DPR). Em seguida, duas formulações farmacêuticas comerciais foram avaliadas (cápsulas industriais e magistrais). Os métodos desenvolvidos na região do IVP (RAM e BA) forneceram resultados estatisticamente iguais ao método descrito da literatura (CLAE). No entanto, para o medicamento industrial, os resultados obtidos pelo modelo na região do IVM foram estatisticamente diferentes dos outros métodos (CLAE e IVP), no nível de confiança de 95%. Os métodos IVP e IVM são simples, não utiliza solvente orgânico, é mais barato e cerca de dez vezes mais rápido que o CLAE. Palavras-chave: Fármaco de baixa dosagem, Besilato de anlodipino, Ramipril, Infravermelho e PLS

Abstract: The combination of amlodipine besylate drug (AB) and ramipril (RAM) is used in the same dosage form for the treatment of hypertension, which is considered a major public health problem, nationally and globally, and has low rates control. The infrared spectroscopy based on diffuse reflectance may be applied to determine the content of low-dosage active substance in capsules. The aim of this study was to demonstrate the feasibility of near infrared (NIR) and mid infrared (MIR) spectroscopy, couple to multivariate calibration, to quantify simultaneously ramipril (10.0 mg) and amlodipine (5.0 mg), in commercial low-dosage capsules. Once the quantitative composition of the excipients of the commercial products were not known, the experimental design was modeled with a selected mixture of the major excipients. For NIR, the best model was obtained by selecting the spectral region of 7000-4000 cm-1 for both drugs. For ramipril, the date were preprocessed by first derivative and Savitzky-Golay smoothing followed by mean centering. The best date a model for amlodipine besylate was preprocessed by first derivative and Savitzky-Golay smoothing, plus multiplicative scatter correction (MSC) followed by mean centering. In both case using algorithm PLS1. For MIR, the best model for ramipril and amlodipine besylate was preprocessed by standard normal variate (SNV) followed by mean centering. The region considereted was the full spectra (4000-400 cm-1), using algorithm PLS2. The models, NIR e MIR, were built using two latent variables, providing RMSEP lower than 2.8 mg/g for the two analytes. The method was validated according the appropriate national regulations (ANVISA) and international recommendations (ASTM E1655-05) through the estimate of figures of merit, such as trueness, precision, linearity, analytical sensitivity, selectivity, bias and residual prediction deviation (RPD). Then, it was applied to two pharmaceutical formulations (industrial and handling capsules). The methods developed in the NIR region (RAM and AB) provided statistically similar results to the method described in the literature (HPLC). However, for the industrial product, the results of the model in the MIR region were statistically different from other methods (HPLC and NIR) at 95% confidence level. The NIR and MIR methods are simple, no using organic solvent, is cheaper and about ten times faster than HPLC. Keywords: Low-dosage, Amlodipine besylate, Ramipril, Infrared and PLS