Ensaio clínico randomizado com uso de cloridrato de metformina nas doses de 1500mg e 1000mg dia em pacientes com Sindrome de Ovários Polícisticos

Abstract

Resumo: A relação dose-efeito ideal de uma droga é busca constante para assegurar eficácia e segurança terapêuticas. O cloridrato de Metformina (Metformina), medicamento de uso no Diabete Melitto tipo 2, passou a ser usado para o tratamento da Síndrome dos ovários policísticos (SOP) desde 1994. O objetivo deste estudo foi avaliar o comportamento farmacocinético da Metformina nas doses de 1500mg/dia e 1000mg/dia, observando sua resposta clinica e correlacionar com dose terapêutica. Metodologia: Houve a aprovação pelo comitê de ética em pesquisa do Hospital de Clínicas da UFPR. Trata-se de um ensaio clínico randomizado tipo experimental controlado qualitativo e quantitativo. Foram selecionadas 18 pacientes com idade entre 18 e 49 anos, sem uso de anticoncepcional hormonal ou Metformina por mais de três meses, com diagnóstico de SOP segundo os critérios de Rotterdam, 2003 e com índice de resistência insulínica pelo modelo de HOMA superior a 2,5. As pacientes passaram, no pré e pós-tratamento, por avaliação antropométrica, ecografia transvaginal, exames laboratoriais para insulina, glicemia, colesterol, triglicerídeos, HDL, LDL, FSH, LH, S-DHEA, prolactina e testosterona livre. Foram randomizado em dois grupos: 1500mg/dia - fracionada em 3 x dia e 1000mg/dia - fracionada 2x dia. No primeiro dia do tratamento foram coletadas amostras sanguíneas no steady state - 8 horas após o início do tratamento e no vale-1 hora antes da nova dose. A cada 15 dias, por 105 dias, as pacientes retornavam para entrevista sobre frequência de tomadas, possíveis eventos adversos e coleta de amostra sanguínea para quantificar a concentração plasmática da Metformina. As amostras foram analisadas por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa (LC-MS/MS). Os resultados observados em relação a resposta clinica, após 3 meses de tratamento formam diminuição do IMC, glicemia e testosterona livre para as pacientes que utilizaram a dose de 1500mg/dia, enquanto nas pacientes que utilizaram a dose de 1000mg/dia houve diminuição do intervalo dos ciclos menstruais, aumento do HDL e melhora dos parâmetros para a síndrome metabólica. Eventos adversos foram observado em 27% das pacientes, em ambos os grupos, sendo motivo de descontinuidade de tratamento. Os parâmetros farmacocinéticos (média) para o grupo de 1500mg foi T1/2: 9,23h, Cmax: 1734,18ng/mL, ASC 9481,67ng/ml, V: 886922,59ml e Cl: 71725,59ml/h, enquanto para o grupo de 1000mg/dia os parâmetros foram: T1/2: 3,87h, Cmax: 372,33ng/mL, ASC 2118,28ng/ml, V: 1560096,07ml e Cl: 311961,12ml/h. A concentração plasmática média encontrada durante o acompanhamento de três meses foi para o grupo de 1500md/dia de 1192,95ng/mL e para o grupo de 1000ml/dia foi de 797,573ng/mL. As conclusões chegadas foram que não houve superioridade de resposta clinica em ambos os grupos sendo 3 meses tempo insuficiente para esta observação. A análise farmacocinética demostrou comportamento diferente nos dois grupos,não proporcional a dose. A concentração plasmática a cada 15 dias obtida em ambos os grupos demostrou variações acentuadas sugerindo baixa aderência ao tratamento. Na busca da menor dose eficaz para o tratamento da SOP a dose de 1000mg dia é promissora.

Abstract: The ideal dose-effect relationship is a constant search to assure therapeutic efficacy and safety. The Metformin Hydrocloride drug used for treating Diabetes Mellitus Type 2, has also been used for the treatment of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) since 1994 when it was observed the clinical improvement of the patients with these two conditions. This study aimed to assess the pharmacokinetic behavior of metformin in the doses of 1500mg and 1000mg/day, observing its clinical response and correlating with the therapeutic dose. This study was approved by the UFPR Clinical Hospital Ethics and Research Committee. It is a randomized clinical trial, controlled qualitative and quantitative type. 18 patients were screened, aged between 18 and 49 years old, not using hormonal contraceptive and metformin for more than 3 months, diagnosed with PCOS according to the Rotterdam criteria, 2003 and with insulin resistance index by the HOMA model higher than 2,5. The patients underwent pre and post treatment anthropometric evaluation, transvaginal ultrasonography, laboratory examinations for insulin, glycemia, cholesterol, triglycerides, HDL, LDL, FSH, LH, S-DHEA, prolactin and free testosterone. The patients were randomized in two groups of 1500mg/day fractioned in 3 times/day and 1000mg fractioned twice a day. At the first treatment day blood samples were collected in steady state, 8 hours after the treatment onset, Cmin 1 hour before the new dose. Every 15 days, in 105 days time the patients were interviewed about the administration of the drug and possible side effects and blood samples collections were taken to quantify the plasma concentration of metformin. The samples were analysed by Liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS/MS). After 3 months of treatment, the results obtained in relation to the clinical response were the BMI, glycemia, free testosterone for the patients who used the 1500mg/day doses, while the patients who used the 1000mg/day doses had a decrease in the menstrual cycle interval, increase in the HDL and improvement on the parameters for the metabolic syndrome. Adverse events were noted in 27% of patients, in both groups, being the reason for treatment discontinuation.The average pharmacokinetic parameters for the 1500mg group were: T1/2: 9,23h, Cmax: 1734,18ng/mL, ASC 9481,67 ng/ml, V: 886922,59ml and Cl: 71725,59ml/h while the 1000mg/day group parameters were: 3,87h, Cmax: 372,33ng/mL, ASC 2118,28ng/ml, V: 1560096,07ml and Cl: 311961,12ml/h. The average plasma concentration found during the 3-month follow-up for the 1500mg/day was 1192,95ng/mL and for the 1000ml/day was 797,573ng/mL. We reached the conclusion that there was no superiority in the clinical response in both groups, taking into consideration the fact that 3 months were insufficient for this observation. The pharmacokinetics analysis showed different behavior in both groups, not proportional to the dose. The plasma concentration taken every 15 days in both groups showed great variations, suggesting low compliance to the treatment. In the search for the smallest and most effective dose for PCOS, the 1000mg/day dose is very promising.