Efeito do composto mesoiônico MI-D sobre a transição de permeabilidade mitocondrial

Abstract

Resumo : Os compostos mesoiônicos constituem uma classe especial de compostos heterocíclicos com potencial aplicação terapêutica. Possuindo regiões separadas de cargas positiva e negativa são capazes de interagir com biomoléculas. Além disso, seu caráter global neutro possibilita que atravessem membranas biológicas. Estudos anteriores mostraram que o composto cloreto de 4-fenil-5-[4-nitrocinamoil]-1,3,4- tiadiazólio-2-fenilamina (MI-D) possui uma importante ação antitumoral e promove o desacoplamento da fosforilação oxidativa em mitocôndrias isoladas de fígado de rato. O MI-D tem sido apontado também como um potencial fármaco para o tratamento do melanoma. Alterações morfológicas em células HeLa tratadas com o composto foram sugestivas de morte celular por apoptose. Embora existam evidências de que a ação antitumoral do MI-D esteja relacionada aos efeitos do composto sobre a bioenergética mitocondrial, os mecanismos envolvidos ainda não foram totalmente esclarecidos. Portanto, este estudo teve como objetivo avaliar os efeitos do MI-D sobre os parâmetros relacionados à morte celular desencadeada por mecanismos envolvendo funções mitocondriais, particularmente sobre a transição de permeabilidade em mitocôndrias isoladas de fígado de rato. Neste estudo, o MI-D promoveu inibição no inchamento mitocondrial dependente da formação/abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (PTPM), induzida por fostato, como determinado pelo registro da absorbância a 540nm. Esta inibição foi dose dependente, chegando a ~42% na maior concentração (80 nmol.mg-1 prot.). O composto, na concentração de 80 nmol.mg-1 prot. também inibiu o inchamento mitocondrial dependente de PTPM induzida por H2O2 (~66%), diamida ou mersalil (~100% para ambos indutores). Estes resultados sugerem que a ação antitumoral do MI-D não se deve a liberação de fatores proapoptóticos como conseqüência da formação/abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial, uma vez que o composto inibiu este processo.