Atividade antinociceptiva do extrato etanólico e do derivado semi-sintético da Xilopina, N-Acetil Xilopina , obtidos de Magnolia Ovata.

Abstract

Resumo: A dor representa uma sensação desagradável, mas ela é fundamental para a sobrevivência do indivíduo, devido a sua função protetora. Apesar disso, pelo caráter incapacitante da dor em certas condições patológicas, o homem tem buscado substâncias analgésicas potentes e com poucos efeitos adversos. Neste contexto, as plantas representam uma importante fonte para a busca de medicamentos, inclusive de analgésicos. Várias espécies de plantas do gênero Magnolia são usadas na medicina popular especialmente no Brasil e Ásia. Plantas deste gênero são árvores, incluindo Magnolia ovata, que é amplamente dispersa pelo país. As cascas do tronco de M. ovata são usadas na medicina popular como antipirético enquanto que as folhas são consideradas úteis contra diabetes. O uso contra diabetes não foi confirmado cientificamente, mas o uso como antipirética e antiinflamatória foi comprovado pelo nosso grupo de pesquisa. Pelo fato de diversas substâncias que possuem efeito antipirético compartilharem também o efeito analgésico, objetivamos nosso estudo no sentido de estudar o efeito antinociceptivo nesta planta e também iniciar os estudos de um possível mecanismo de ação para a N-acetil xilopina, um derivado do composto isolado, xilopina da M. ovata. Nesse estudo, foi utilizado o extrato etanólico obtido das cascas do tronco de M. ovata (EEMO) (10-100 mg/kg) e o derivado N-acetil xilopina (AXIL) (0,015-0,15 mg/kg v.o. e 0,3-30ng/pata) em modelos experimentais de nocicepção em camundongos. Os resultados do presente estudo evidenciam que o extrato e AXIL apresentam ações analgésicas em modelos experimentais de nocicepção. EEMO e AXIL inibiram a nocicepção induzida por ácido acético, com inibição máxima de 91± 9% e 50 ± 11%, respectivamente. A administração oral de EEMO e AXIL também inibiu significativamente a fase inflamatória da nocicepção induzida pela formalina com redução máxima de 87 ± 3,9% e 71 ± 10%, respectivamente. Comprovando a efetividade do extrato e composto isolado na resposta inflamatória, EEMO e AXIL inibiram a hiperalgesia mecânica induzida pela carragenina, com inibição de 40 ± 6% para EEMO e 82 ± 8% para AXIL. O efeito antinociceptivo da Magnolia ovata parece ser, pelo menos em partes, devido à presença da xilopina. É possível que AXIL esteja atuando principalmente perifericamente, não envolvendo ações centrais uma vez que nem o extrato bruto, nem a AXIL foram eficazes no teste da placa quente e "rota-rod". Essa ação antinociceptiva ocorre no componente de prostaglandinas da sensibilização periférica de nociceptores, por ter inibido a hiperalgesia induzida por BK, TNF-a, IL-1ß e PGE2, mas não no componente simpático, pela não inibição da alodinia induzida por CINC-1 e DOPA em camundongos. Sendo assim, a AXIL evidencia a possibilidade para o surgimento de um novo medicamento para a prevenção de dor pós-cirúrgica e demais afecções relacionadas à dor inflamatória, uma vez que a xilopina parece ter seu mecanismo de ação diretamente nas vias periféricas da dor.

Abstract: Pain is an unpleasant feeling but it is essential to the survival of the individual, due to its protective function. Nevertheless, the disabling nature of pain in certain pathological conditions has lead to a continuous search for potent analgesic substances with few adverse effects. In this context, plants represent an important source of analgesic drugs. Several species of plants belonging to the genus Magnolia are used in folk medicine, especially in Brazil and Asia. Plants from this genus are trees, including Magnolia ovata that is widely scattered throughout Brazil. The bark of the trunk of M ovata is used in folk medicine as antipyretic while the leaves are considered useful against diabetes. The anti-diabetic action has not been confirmed scientifically, but its antipyretic and anti-inflammatory action has been confirmed by our group. Since several substances that have antipyretic effect also share an analgesic effect, we proposed to study the antinociceptive effect this plant and also begin studies of a possible mechanism of action for the N-acetyl xilopine (AXIL), a derivative of the compound isolated from xilopina of M. ovata. In this study, we used the ethanolic extract obtained from the bark of the trunk of M ovata (10-100 mg/kg) and the derivative N-acetyl xilopine (0.015-0.15 mg/kg po and 0.3-30ng/paw) in experimental models of nociception in mice. The results of this study indicate that the extract and AXIL have analgesic actions in experimental models of nociception. The EEMO and AXIL inhibited the nociception induced by acetic acid in mice, with a maximal inhibition of 91 ± 9% and 50 ± 11%, respectively. Oral administration of EEMO or AXIL also significantly inhibited the inflammatory phase of formalin-induced nociception with maximal reduction of 87 ± 3.9% and 71 ± 10%, respectively. Confirming the effectiveness of the extract and the isolated compound in nflammatory responses, EEMO or AXIL inhibited carrageenan-induced mechanical allodynia with percentage of inhibition of 40 ± 6% for EEMO and 82 ± 8% for AXIL. Antinociceptive effect of Magnolia ovata seems, at least in part, due to the presence of xilopina. Is possible that AXIL are working mainly peripherally and does not involve central actions since neither the crude extract nor AXIL were effective on hot plate and "rota-rod" tests.Its action seems to be related to the prostaglandin component of peripheral sensitization of nociceptors, because it inhibited the allodynia induced by bradykinin, TNF-a, IL-1ß and PGE2, but not in the sympathetic component, because not inhibition of allodynia induced by CINC-1 and dopamine in experimental models in mice. Thus, the N-acetyl xilopine suggests the possibility for the emergence of a new drug for the prevention of post-surgical pain and other conditions related to inflammatory pain, since xilopine seems to have its mechanism of action directly in peripheral pain pathways.